pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

Lubiprostone est un activateur de canal chlorure à action locale qui améliore une sécrétion de liquide intestinal riche en chlorure sans altérer les concentrations de sodium et de potassium dans le sérum. Lubiprostone agit en activant spécifiquement ClC-2, qui est un constituant normal de la membrane apicale de l’intestin humain, d’une manière indépendante de la protéine kinase a€ ».,

en augmentant la sécrétion de liquide intestinal, la lubiprostone augmente la motilité dans l’intestin, facilitant ainsi le passage des selles et soulageant les symptômes associés à la constipation idiopathique chronique. Des études de Patch clamp sur des lignées cellulaires humaines ont indiqué que la majorité de l’activité biologique bénéfique de la lubiprostone et de ses métabolites n’est observée que sur la partie apicale (Luminale) de l’épithélium gastro-intestinal.,

La Lubiprostone, via l’activation des canaux apicaux ClC-2 dans les cellules épithéliales intestinales, contourne l’action antisécrétoire des opiacés qui résulte de la suppression de l’excitabilité du neurone sécrétomoteur.

L’Activation de la ClC-2 par la lubiprostone a également été démontrée pour stimuler la récupération de la fonction de barrière muqueuse et réduire la perméabilité intestinale via la restauration de complexes protéiques à jonction serrée dans des études ex vivo de l’intestin porcin ischémique.,

pharmacodynamique

bien que les effets pharmacologiques de la lubiprostone chez l’homme n’aient pas été entièrement évalués, des études chez l’animal ont montré que l’administration orale de la lubiprostone augmente le transport des ions chlorure dans la lumière intestinale, améliore la sécrétion de liquide dans les intestins et améliore le transit fécal.

pharmacocinétique

Après administration orale, Les concentrations plasmatiques de lubiprostone sont inférieures au niveau de quantification (10 pg / mL)., Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard tels que l’aire sous la courbe (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la demi-vie (t½) ne peuvent pas être calculés de manière fiable. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques de M3 (seul métabolite actif mesurable de la lubiprostone) ont été caractérisés.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales de M3, après une dose orale unique de 24 mcg de lubiprostone, se sont produites à environ 1,1 heure. La Cmax était de 41,5 pg/mL et L’ASC0-t moyenne de 57,1 pg•h/mL., L’ASC0-t de M3 augmente proportionnellement la dose après des doses uniques de 24 mcg et de 144 mcg de lubiprostone (6 fois la dose maximale recommandée de 24 mcg).

effet alimentaire

Une étude a été menée avec une seule dose de 72 mcg de lubiprostone marqué à 3h (3 fois la dose maximale recommandée de 24 mcg) pour évaluer le potentiel d’un effet alimentaire sur l’absorption, le métabolisme et l’excrétion de lubiprostone. Les paramètres pharmacocinétiques de la radioactivité totale ont démontré que la Cmax diminuait de 55% tandis que L’ASC0-∞ était inchangée lorsque la lubiprostone était administrée avec un repas riche en graisses., La pertinence clinique de l’effet des aliments sur la pharmacocinétique de la lubiprostone n’est pas claire. Cependant, lubiprostone a été administré avec de la nourriture et de l’eau dans la majorité des essais cliniques.

Distribution

Les études In vitro de liaison aux protéines indiquent que la lubiprostone est liée à environ 94% aux protéines plasmatiques humaines.

élimination

métabolisme

La Lubiprostone est rapidement et largement métabolisée par une réduction à 15 positions, Une β-oxydation à chaîne α et une ω-oxydation à chaîne ω., Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que les isoenzymes du cytochrome P450 ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la lubiprostone. D’autres études in vitro indiquent que M3, un métabolite de la lubiprostone, est formé par la réduction de la fraction 15-carbonyle en une fraction hydroxy par la carbonyl réductase microsomale. M3 représente moins de 10% de la dose radiomarquée lubiprostone.

des études chez l’Animal ont montré que le métabolisme de la lubiprostone se produit rapidement dans l’estomac et le jéjunum, très probablement en l’absence de toute absorption systémique.,

excrétion

La Lubiprostone n’a pas pu être détectée dans le plasma; cependant, M3 a un t allant de 0,9 à 1,4 heure. Après une dose orale unique de 72 mcg de lubiprostone marqué au 3H, 60% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans l’urine en 24 heures et 30% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans les fèces en 168 heures. La Lubiprostone et le M3 ne sont détectés qu’à l’état de traces dans les excréments humains.

Populations spécifiques

Patients hommes et femmes

la pharmacocinétique de M3 était similaire entre les sujets hommes et femmes.,

Patients atteints d’insuffisance rénale

seize sujets, âgés de 34 à 47 ans (8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse et 8 sujets témoins ayant une fonction rénale normale ), ont reçu une dose orale unique de 24 mcg D’Amitiza. Après administration, les concentrations plasmatiques de lubiprostone étaient inférieures à la limite de quantification (10 pg/mL). Les concentrations plasmatiques de M3 se situaient dans la plage d’exposition de L’expérience clinique antérieure avec Amitiza.,

Patients présentant une insuffisance hépatique

vingt-cinq sujets, âgés de 38 à 78 ans (9 présentant une insuffisance hépatique sévère , 8 présentant une insuffisance modérée et 8 présentant une fonction hépatique normale), ont reçu 12 mcg ou 24 mcg d’Amitiza dans des conditions de jeûne. Après administration, les concentrations plasmatiques de lubiprostone étaient inférieures à la limite de quantification (10 pg/mL), sauf pour deux sujets. Chez les sujets présentant une altération modérée et sévère, la C et L’ASC du métabolite actif de la lubiprostone M3 ont été augmentées, comme le montre le tableau 5.,

Tableau 5: paramètres pharmacocinétiques du métabolite M3 chez les sujets présentant une fonction hépatique normale ou altérée après administration d’Amitiza

ces résultats démontrent qu’il existe une corrélation entre une exposition accrue au M3 et la sévérité de l’insuffisance hépatique.

Etudes D’interactions médicamenteuses

D’après les résultats d’études in vitro sur microsomes humains, il existe une faible probabilité d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec la lubiprostone., De plus, des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains démontrent que la lubiprostone n’inhibe pas les isoformes 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 ou 2E1 du cytochrome P450, et les études in vitro sur des cultures primaires d’hépatocytes humains ne montrent aucune induction des isoformes 1A2, 2B6, 2C9 et 3A4 du cytochrome P450 par la lubiprostone. Sur la base des informations disponibles, aucune interaction médicamenteuse médiée par protein bindingâ€d’importance clinique n’est prévue.,

études cliniques

Constipation idiopathique chronique chez l’adulte

deux études en double aveugle, contrôlées versus placebo, de conception identique ont été menées chez des patients atteints de CIC., CIC a été défini comme, en moyenne, moins de 3 SBM par semaine (un SBM est un mouvement de l’intestin survenant en l’absence d’utilisation de laxatif) avec un ou plusieurs des symptômes suivants de constipation pendant au moins 6 mois avant la randomisation: 1) selles très dures pendant au moins un quart de tous les mouvements de l’intestin; 2) sensation d’évacuation incomplète après au moins un quart de tous les mouvements de l’intestin; et 3) tension avec défécation au moins un quart du temps.,

Après une période de référence/lavage de 2 semaines, un total de 479 patients (âge moyen 47 ans; 89% de femmes; 81% de Caucasiens, 10% D’Afro-Américains, 7% D’Hispaniques, 2% D’asiatiques, 11% d’au moins 65 ans) ont été randomisés et ont reçu Amitiza 24 mcg deux fois par jour ou un placebo deux fois par jour pendant 4 semaines. Le critère d’évaluation principal des études était la fréquence SBM. Les études ont démontré que les patients traités par Amitiza avaient une fréquence plus élevée de SBMs au cours de la semaine 1 que les patients sous placebo. Dans les deux études, des résultats similaires à ceux de la semaine 1 ont également été observés aux semaines 2, 3 et 4 du traitement (Tableau 6).,

Tableau 6: Taux de fréquence des mouvements intestinaux spontanés chez L’adulte* (études D’efficacité)

dans les deux études, Amitiza a montré une augmentation du pourcentage de patients présentant une SMB dans les 24 heures suivant l’administration par rapport au placebo (57% contre 37% dans L’Étude 1 et 63% contre 32% dans l’étude 2, respectivement). De même, le délai avant la première SBM était plus court pour les patients recevant Amitiza que pour ceux recevant le placebo.,

Les signes et symptômes liés à la constipation, y compris les ballonnements abdominaux, l’inconfort abdominal, la consistance des selles et les efforts, ainsi que les cotes de gravité de la constipation, ont également été améliorés avec Amitiza par rapport au placebo. Les résultats étaient cohérents dans les analyses de sous-population pour le sexe, la race et les patients âgés d’au moins 65 ans.

au cours d’une étude de sevrage randomisé de 7 semaines, les patients qui ont reçu Amitiza pendant une période de traitement de 4 semaines ont ensuite été randomisés pour recevoir un placebo ou pour poursuivre le traitement par Amitiza., Chez les patients traités par Amitiza randomisés vers le placebo, les taux de fréquence de la SBM sont revenus vers la valeur initiale en 1 semaine et n’ont pas entraîné d’aggravation par rapport à la valeur initiale. Les Patients qui ont continué à prendre Amitiza ont maintenu leur réponse au traitement au cours des 3 semaines supplémentaires de traitement.

Constipation induite par les opioïdes chez les adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses

L’efficacité d’Amitiza dans le traitement de L’OCI chez les patients recevant un traitement opioïde pour des douleurs chroniques non cancéreuses a été évaluée dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo., Dans L’Étude 1, l’âge médian était de 52 ans (entre 20 et 82 ans) et 63% étaient des femmes. Dans L’étude 2, l’âge médian était de 50 ans (entre 21 et 77 ans) et 64% étaient des femmes. Dans L’étude 3, l’âge médian était de 50 ans (entre 21 et 89 ans) et 60% étaient des femmes. Les Patients avaient reçu un traitement opioïde stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage, qui devait se poursuivre tout au long de la période de traitement de 12 Semaines. Au début de l’étude, les doses quotidiennes équivalentes de morphine par voie orale moyennes (DME) étaient respectivement de 99 mg et de 130 mg pour les patients traités par placebo et Amitiza dans L’Étude 1., Dans l’étude 2, les DME moyennes initiales étaient respectivement de 237 mg et de 265 mg pour les patients traités par placebo et Amitiza. Dans L’étude 3, les DME moyennes initiales étaient respectivement de 330 mg et de 373 mg pour les patients traités par placebo et Amitiza. Le questionnaire BPI – SF (Brief Pain Inventory-Short Form) a été administré aux patients à l’inclusion et tous les mois pendant la période de traitement pour évaluer le contrôle de la douleur., Les patients présentaient une constipation induite par les opioïdes documentée à l’inclusion, définie comme ayant moins de 3 mouvements intestinaux spontanés (SMB) par semaine, avec au moins 25% des SMB associés à une ou plusieurs des conditions suivantes: (1) consistance des selles dure à très dure; (2) tension modérée à très sévère; et/ou (3) sensation d’évacuation incomplète. L’utilisation de laxatifs a été interrompue au début de la période de dépistage et tout au long de l’étude., À l’exception de la période de 48 heures précédant la première dose et pendant au moins 72 heures (Étude 1) ou 1 semaine (étude 2 et étude 3) suivant la première dose, l’utilisation de médicaments de secours était autorisée dans les cas où aucun mouvement de l’intestin ne s’était produit au cours d’une période de 3 jours. Les fréquences hebdomadaires médianes de SBM à l’inclusion étaient de 1,5 pour les patients placebo et de 1,0 pour les patients Amitiza dans L’Étude 1 et, pour les études 2 et 3, les fréquences hebdomadaires médianes de SBM à l’inclusion étaient de 1,5 pour les deux groupes de traitement.

dans L’Étude 1, les patients recevant du non-diphénylheptane (p. ex.,, Non méthadone) opioïdes (n = 431) ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 217) ou Amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 214) pendant 12 Semaines. L’analyse principale d’efficacité a été une comparaison de la proportion de « répondeurs globaux » dans chaque bras de traitement. Un patient a été considéré comme un « répondant global » si une amélioration ≥1 SBM par rapport à la valeur initiale a été signalée pour toutes les semaines de traitement pour lesquelles des données étaient disponibles et ≥3 SBM/semaine ont été signalées pendant au moins 9 des 12 semaines de traitement. La proportion de patients de l’Étude 1 se qualifiant comme « répondeur global” était de 27.,1% dans le groupe recevant Amitiza 24 mcg deux fois par jour par rapport à 18,9% des patients recevant le placebo deux fois par jour (différence de traitement = 8,2%; valeur p = 0,03). L’examen des sous-groupes de sexe et de race n’a pas permis d’identifier les différences de réponse à Amitiza entre ces sous-groupes. Il y avait trop peu de patients âgés (≥ 65 ans) pour évaluer adéquatement les différences d’effets dans cette population.

dans L’étude 2, les patients recevant des opioïdes (N = 418) ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 208) ou Amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 210) pendant 12 Semaines., L’étude 2 n’a pas exclu les patients recevant des opioïdes diphénylheptanes (p. ex., méthadone). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation moyenne de la fréquence SBM à la Semaine 8 par rapport aux valeurs initiales; 3,3 contre 2,4 pour les patients traités par Amitiza et par placebo, respectivement; différence de traitement = 0,9; valeur p = 0,004. La proportion de patients de l’étude 2 qualifiés de « répondeur global”, telle que précisée dans L’Étude 1, était de 24% dans le groupe recevant Amitiza par rapport à 15% des patients recevant le placebo., Dans le sous-groupe de patients de l’étude 2 prenant des opioïdes diphénylheptane (moyenne initiale de Medd de 691 mg et 672 mg pour les patients placebo et Amitiza, respectivement), la proportion de patients se qualifiant comme « répondeur global” était de 20,5% (8/39) dans le groupe recevant Amitiza par rapport à 6,3% (2/32) des patients recevant le placebo. L’examen des sous-groupes de sexe et de race n’a pas permis d’identifier les différences de réponse à Amitiza entre ces sous-groupes. Il y avait trop peu de patients âgés (≥ 65 ans) pour évaluer adéquatement les différences d’effets dans cette population.,

dans L’étude 3, les patients recevant des opioïdes (N = 451) ont été randomisés vers le placebo (n = 216) ou Amitiza 24 mcg deux fois par jour (n = 235) pendant 12 Semaines. L’étude 3 n’a pas exclu les patients recevant des opioïdes diphénylheptanes (p. ex., méthadone). Le critère d ‘évaluation principal de l’ efficacité était la variation de la fréquence SBM à la semaine 8 par rapport aux valeurs initiales. L’étude n’a pas démontré d’amélioration statistiquement significative des taux de fréquence SBM à la Semaine 8 (variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de 2,7 vs 2,5 pour les patients traités par Amitiza et placebo, respectivement; différence de traitement = 0,2; valeur p = 0,76)., La proportion de patients de l’étude 3 qualifiés de « répondeur global”, telle que précisée dans L’Étude 1, était de 15% chez les patients recevant Amitiza par rapport à 13% chez les patients recevant le placebo. Dans le sous-groupe de patients de l’étude 3 prenant des opioïdes de diphénylheptane (MEDDs moyennes initiales de 730 mg et 992 mg pour les patients placebo et Amitiza, respectivement), la proportion de patients se qualifiant comme « répondeur global” était de 2% (1/47) dans le groupe recevant Amitiza par rapport à 12% (5/41) des patients recevant le placebo.,

Syndrome du côlon Irritable avec Constipation

deux études en double aveugle contrôlées versus placebo de conception similaire ont été menées chez des patients adultes atteints du SCI-C. le SCI a été défini comme une douleur ou un inconfort abdominal survenant pendant au moins 6 mois avec deux ou plus des éléments suivants: 1) soulagé par la défécation; 2) apparition associée à un changement de fréquence des selles; et 3) apparition associée à un changement de forme des selles., Les Patients ont été sous-typés comme présentant le SCI-C s’ils présentaient également deux des trois symptômes suivants: 1) <3 selles spontanées (SMB) par semaine, 2) >25% de selles dures et 3) >25% de SMB associées à une tension.

Après une période de référence/lavage de 4 semaines, un total de 1154 patients (âge moyen 47 ans; 92% de femmes; 77% de Caucasiens, 13% D’Afro-Américains, 9% D’Hispaniques, 0,4% D’asiatiques; 8% d’au moins 65 ans) ont été randomisés et ont reçu Amitiza 8 mcg deux fois par jour (16 mcg/jour) ou un placebo deux fois par jour pendant 12 Semaines., Le critère principal d’évaluation de l’efficacité a été évalué chaque semaine en utilisant la réponse du patient à une question globale de soulagement des symptômes basée sur une échelle équilibrée de 7 points (« significativement pire” à « significativement soulagé”): « comment évalueriez-vous votre soulagement des symptômes du SCI (inconfort/douleur abdominale, habitudes intestinales et autres symptômes du SCI) au cours de »

L’analyse principale d’efficacité a été une comparaison de la proportion de « répondeurs globaux” dans chaque bras., Un patient était considéré comme un  » répondeur global « si les critères pour être désigné” répondeur mensuel » étaient remplis au cours d’au moins 2 des 3 mois de l’étude. Un” répondeur mensuel « a été défini comme un patient qui avait déclaré” significativement soulagé « pendant au moins 2 semaines du mois ou au moins” modérément soulagé » au cours des 4 semaines de ce mois. Au cours de chaque période d’évaluation mensuelle, les patients déclarant un soulagement « modérément pire” ou « significativement pire”, une augmentation de l’utilisation de médicaments de secours, ou ceux qui ont arrêté en raison d’un manque d’efficacité, ont été considérés comme non répondeurs.,

le pourcentage de patients de l’Étude 1 qualifiés de « répondeur global” était de 14% dans le groupe recevant Amitiza 8 mcg deux fois par jour, comparativement à 8% des patients recevant le placebo deux fois par jour. Dans L’étude 2, 12% des patients du groupe Amitiza 8 mcg étaient des « répondeurs globaux” contre 6% des patients du groupe placebo. Dans les deux études, les différences de traitement entre les groupes placebo et Amitiza étaient statistiquement significatives.,

résultats chez les hommes

Les deux études randomisées, contrôlées versus placebo et en double aveugle ont porté sur 97 (8%) patients masculins, ce qui est insuffisant pour déterminer si les hommes atteints du SCI-C réagissent différemment à Amitiza des femmes.

au cours d’une période d’arrêt randomisée de 4 semaines suivant L’Étude 1, les patients qui ont reçu Amitiza au cours de la période de traitement de 12 semaines ont été randomisés de nouveau pour recevoir un placebo ou pour poursuivre le traitement par Amitiza., Chez les patients traités par Amitiza qui étaient des « répondeurs globaux » au cours de l’Étude 1 et qui ont été re-randomisés vers le placebo, les taux de fréquence SBM n’ont pas entraîné d’aggravation par rapport aux valeurs initiales.