Combinaison de β-lactamines et D’Aminoglycosides ou de céphalosporines

Les antibiotiques β-lactamines inhibent les PBP des bactéries sensibles, interférant ainsi avec la synthèse de la paroi cellulaire, et cette classe d’antibiotiques devrait être le premier choix pour le traitement des isolats entérococciques sensibles (Voir tableau 202-3)., La résistance Relative aux β-lactamines avec des concentrations inhibitrices minimales (MICs) de pénicilline 10 à supérieures ou égales à 100 fois celles des streptocoques est une caractéristique bien décrite des entérocoques. De nombreuses souches sont également tolérantes aux β-lactames, c’est-à-dire qu’elles ne sont pas tuées avec des concentrations d’antibiotiques jusqu’à 16 fois supérieures à la CMI.94 l’activité la plus puissante est observée avec les aminopénicillines (par exemple, l’ampicilline) et les uréidopénicillines, suivies de la pénicilline G et de l’imipénème., Bien que le point D’arrêt CMI défini par le Clinical and Laboratory Standards Institute for ampicillin susceptibility soit inférieur à 16 mg/L, de fortes doses d’ampicilline peuvent atteindre des concentrations plasmatiques supérieures à 150 mg/L, Ce qui a conduit à suggérer que les isolats contenant des CMI d’ampicilline inférieurs ou égaux à 64 mg/l pourraient être traités avec succès avec des doses de 18 à 30 g/jour d’ampicilline ou d’ampicilline-sulbactam95 généralement associées à un aminoglycoside (voir plus loin), bien qu’il existe peu de données sur l’innocuité de l’ampicilline.ce régime à haute dose de β-lactame.,

La résistance aux pénicillines et aux carbapénèmes est habituellement trouvée dans les isolats cliniques d’E. faecium et rarement dans E. faecalis. Les mécanismes de résistance chez E. faecium semblent impliquer l’expression d’un allèle pbp5 résistant (pbp5-R) (dont la séquence D’ADN diffère d’environ 5% de celle de pbp5 sensible)96 avec une affinité réduite pour l’ampicilline.97 une souche de laboratoire de E., le faecium avec un mécanisme de résistance aux β-lactamines indépendant de la PBP impliquant une nouvelle voie de transpeptidation du peptidoglycane a également été rapporté98,bien qu’aucun isolat clinique n’ait jusqu’à présent montré ce mécanisme. la Résistance Aux β-lactamines chez E. faecalis peut être induite par la production d’une enzyme β-lactamase 99; bien que rares, des souches épidémiques occasionnelles hébergeant cette enzyme ont été signalées, principalement aux États-Unis et en Argentine., Il est important de noter que la présence de cette enzyme n’est pas détectée par des tests de sensibilité de routine et, par conséquent, des tests spécifiques pour la β-lactamase dans l’endocardite ou les infections entérococciques graves doivent être envisagés.Certaines souches d’E. faecalis se sont avérées sensibles à l’ampicilline mais résistantes à la pénicilline et à l’imipénem101,bien que le mécanisme de cette divergence sur la sensibilité aux β-lactamines soit inconnu.

un régime bactéricide doit être utilisé pour le traitement de l’endocardite entérococcique (voir Figs., 202-2 et 202-3) et est également recommandé pour toute autre infection endovasculaire. Cependant, comme mentionné précédemment, Les β-lactames ne sont pas facilement bactéricides pour les entérocoques, mais un effet synergique et bactéricide est généralement obtenu avec l’ajout d’un aminoglycoside. In vitro, le synergisme chez les entérocoques est défini comme une augmentation supérieure ou égale à 2 log10 de la mise à mort à 24 heures par l’association, par rapport aux β-lactamines (ou glycopeptides; voir plus loin) seules lorsque la concentration de l’aminoglycosides n’a aucun effet sur la courbe de croissance du microorganisme (99.,Diminution de 9% par rapport à l’inoculum bactérien initial résultant de la combinaison d’antibiotiques). Les aminoglycosides, la gentamicine et la streptomycine, sont les deux seuls composés recommandés pour obtenir cet effet synergique en pratique clinique. L’utilisation d’autres aminoglycosides à cette fin est déconseillée (voir plus loin).

la résistance élevée (HLR) aux aminoglycosides est définie par la croissance à des concentrations de 2000 mg/L et 500 mg/L de streptomycine et de gentamicine, respectivement, sur gélose brain heart infusion (BHI) ou 1000 mg/L de streptomycine lors de l’utilisation de bouillon BHI., La présence de HLR à la fois à la gentamicine et à la streptomycine abolit l’effet synergique de ces composés en pratique clinique. L’apparition d’entérocoques avec HLR aux deux aminoglycosides a été signalée en 1983102 et a augmenté depuis lors chez E. faecalis et E. faecium. La HLR à la gentamicine est principalement due à la présence d’une enzyme bifonctionnelle modifiant les aminoglycosides, L’AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, qui confère une résistance élevée à la gentamicine (ainsi que la HLR et/ou la résistance à la synergie avec la tobramycine, la nétilmicine, la sisomycine, la kanamycine et l’amikacine mais pas la streptomycine)., HLR à la streptomycine peut être due à des mutations dans la sous-unité ribosomale 30S103 et à la présence d’une streptomycine adénylyltransférase.102 l’évaluation de la présence de HLR a été la norme de soins pour le traitement de tous les isolats entérococciques causant des infections endovasculaires ou sévères. À titre de mise en garde, de rares isolats d’E. faecalis et D’E. faecium (et d’E. gallinarum), dont les MICs de gentamicine sont inférieurs à 500 mg/L (C.-à-d.,, rapporté comme non HLR à gentamicine), peut être résistant à l’effet synergique de l’association avec un agent de la paroi cellulaire en raison de la présence de L’enzyme APH(2″)-Ic ou d’autres mécanismes encore non identifiés. Par conséquent, cette situation doit être prise en compte chez les patients qui ne répondent pas de manière appropriée au traitement en association avec des aminoglycosides, les isolats n’ayant pas de HLR aux aminoglycosides.

les Aminoglycosides autres que la gentamicine et la streptomycine ne sont pas recommandés pour le traitement des infections entérococciques (sauf peut-être l’arbékacine et la tobramycine chez E., faecalis, sans HLR à la gentamicine; voir plus loin) parce que (1) comme indiqué précédemment, le mécanisme commun de résistance à la gentamicine dans les isolats cliniques est médiée par L’enzyme Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia, qui confère une résistance à la synergie avec tous les aminoglycosides couramment disponibles aux États-Unis, sauf la streptomycine; (2) E., le faecium (en tant que caractéristique de l’espèce) produit une enzyme aminoglycoside, la 6′-acétyltransférase (6′-Aac), qui entraîne des MICs plus élevés de tobramycine ainsi que de kanamycine, de netilmicine et de sisomicine, entraînant une perte de l’effet synergique avec les agents de la paroi cellulaire; et (3) le gène aph(3′)-IIIa (codant une kanamycine/néomycine phosphotransférase) synergie avec l’amikacine et la kanamycine., Au Japon, l’aminoglycoside arbekacin est approuvé pour l’usage clinique, et ce composé semble être plus stable à l’action de l’enzyme Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. Il a également été démontré que l’arbékacine présentait une synergie in vitro lorsqu’elle était associée à l’ampicilline contre 40% des entérocoques possédant l’enzyme bifonctionnelle.104 par conséquent, ce composé peut être utile pour certains isolats avec HLR aux aminoglycosides.

Typiquement, les céphalosporines ont une faible activité contre toutes les espèces d’entérocoques, à deux exceptions près., La première est la ceftriaxone (ou céfotaxime) en association avec l’ampicilline utilisée pour le traitement de l’endocardite produite par des isolats D’E. faecalis présentant une HLR à tous les aminoglycosides (voir Fig. 202-2).105,106 la justification de cette approche est basée sur l’observation que de faibles concentrations d’une aminopénicilline peuvent être capables de saturer partiellement les PBP de bas poids moléculaire 4 et 5, mais pas les PBP 2 et 3, qui pourraient alors participer activement à la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne., L’ajout de céfotaxime (ou ceftriaxone) pourrait produire une saturation totale des PBP 2 et 3, produisant l’effet synergique bactéricide 107 chez E. faecalis. (Cet effet n’est pas observé dans les isolats cliniques d’E. faecium.) Dans un essai ouvert et non randomisé en Espagne, 43 patients atteints d’endocardite E. faecalis ont été traités avec succès (le taux de guérison clinique à 3 mois était de 67,4%) avec l’association de ceftriaxone (2 g toutes les 12 heures) et d’ampicilline (2 g toutes les 4 heures), administrée pendant 6 semaines.,105 une récente étude de cohorte multicentrique comparative, non randomisée et observationnelle menée dans 17 hôpitaux espagnols et 1 hôpital italien a comparé les combinaisons ampicilline-gentamicine et ampicilline-ceftriaxone pour l’endocardite D’E. faecalis. Il n’y avait aucune différence dans la mortalité pendant le traitement antimicrobien (22% contre 21%, P =.81) ou à un suivi de 3 mois (8% contre 7%, P = .72), en cas d’échec du traitement nécessitant un changement d’antimicrobiens (1% contre 2%, P = .54), ou dans les rechutes (3% contre 4%, P = .67)., Fait important, l’interruption du traitement antibiotique en raison d’événements indésirables (principalement en raison d’augmentations des valeurs de créatinine) était beaucoup plus fréquente dans le bras gentamicine que chez les patients recevant ampicilline plus ceftriaxone (25% contre 1%, p < .001), (augmentation≥25% de la concentration initiale de créatinine; 23% contre 0%, p < .001), indiquant que la ceftriaxone-ampicilline est une bonne alternative chez les patients à risque de toxicité des aminoglycosides si ce n’est la thérapie de choix.,106 Le Ceftobiprole et la ceftaroline sont des exemples d’une nouvelle génération de céphalosporines ayant une affinité accrue pour les PBP de nombreuses espèces résistantes, principalement les PBP2a de S. aureus résistant à la méthicilline, qui ont une activité relativement bonne contre les isolats cliniques d’E. faecalis mais pas d’E. faecium résistant à l’ampicilline.108 le Ceftobiprole a une activité puissante contre les souches d’E. faecalis productrices de β-lactamase et résistantes à la vancomycine, a montré une synergie avec les aminoglycosides contre des isolats sélectionnés d’E. faecalis, et son activité était comparable à celle de l’ampicilline dans un modèle de péritonite de souris in vivo.108