KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Lubiprostone je místně působící sodný kanál aktivátor, který zvyšuje sodný-bohaté střevní sekrece tekutiny, aniž by se změnila sodíku a draslíku koncentrace v séru. Lubiproston působí specificky aktivací ClC-2, což je normální složka apikální membrány lidského střeva, nezávislým způsobem protein kinázy Aâ€.,

zvýšením sekrece střevní tekutiny lubiproston zvyšuje motilitu ve střevě, čímž usnadňuje průchod stolice a zmírňuje příznaky spojené s chronickou idiopatickou zácpou. Patch clamp buňky studie na lidských buněčných liniích ukázaly, že většina blahodárné biologické aktivity lubiprostone a jeho metabolitů je pozorován pouze na apikální (luminální) část gastrointestinálního epitelu.,

Lubiproston prostřednictvím aktivace apikálních kanálů ClC – 2 ve střevních epiteliálních buňkách obchází antisekreční účinek opiátů, který je výsledkem potlačení excitability secretomotorického neuronu.

Aktivace ClC-2 lubiprostone bylo také prokázáno, že stimulují obnovu slizniční bariérové funkce a snižuje střevní permeabilitu prostřednictvím obnovení těsného spojení proteinové komplexy v ex vivo studie ischemické střeva prasat.,

Farmakodynamika

i když farmakologické účinky lubiprostone u lidí nebyly plně vyhodnoceny, studie na zvířatech prokázaly, že perorální podávání lubiprostone sodný zvyšuje transport iontů do lumen střeva, zvyšuje sekrece tekutiny do střeva, a zvyšuje fekální tranzitu.

farmakokinetika

po perorálním podání jsou koncentrace lubiprostonu v plazmě pod úrovní kvantifikace (10 pg/mL)., Proto nelze spolehlivě vypočítat standardní farmakokinetické parametry, jako je plocha pod křivkou (AUC), maximální koncentrace (Cmax) a poločas (t½). Byly však charakterizovány farmakokinetické parametry M3 (pouze měřitelný aktivní metabolit lubiprostonu).

Absorpce

maximální plazmatické koncentrace M3, po jednorázové perorální dávce 24 mcg lubiprostone, došlo na přibližně 1,1 hodiny. Hodnota Cmax byla 41, 5 pg / mL a průměrná hodnota AUC0-t byla 57,1 pg * h / ml., AUC0-t M3 zvyšuje dávku úměrně po jednorázových dávkách 24 – mcg a 144-mcg přípravku lubiprostone (6násobek maximální doporučené dávky 24 mcg).

Účinek Potravy,

studie byla provedena s jediným 72-mcg dávky 3H-označené lubiprostone (3-krát maximální doporučenou 24 mcg dávka) vyhodnotit potenciální vliv potravy na lubiprostone absorpce, metabolismu a vylučování. Farmakokinetické parametry celkové radioaktivity prokázaly, že Cmax se snížil o 55%, zatímco AUC0-∞ se nezměnil, když byl lubiproston podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku., Klinický význam vlivu potravy na farmakokinetiku lubiprostonu není jasný. Lubiproston byl však ve většině klinických studií podáván s jídlem a vodou.

distribuce

studie vázající se na proteiny in vitro naznačují, že lubiproston je přibližně 94% vázán na proteiny lidské plazmy.

eliminace

metabolismus

Lubiproston je rychle a extenzivně metabolizován redukcí polohy 15, β-oxidací α-řetězce a ω – řetězcem ω-oxidací., Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomů naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 nejsou zapojeny do metabolismu lubiprostonu. Další in vitro studie naznačují, že M3, metabolitu lubiprostone, je tvořen snížení 15-karbonylovou skupinu na hydroxy skupinu o mikrosomální reduktázy karbonylu. M3 tvoří méně než 10% dávky radioaktivně značeného lubiprostonu.

studie na zvířatech ukázaly, že metabolismus lubiprostonu se rychle vyskytuje v žaludku a jejunu, s největší pravděpodobností v nepřítomnosti systémové absorpce.,

Vylučování

Lubiprostone nemohl být detekován v plazmě; nicméně, M3 má t v rozmezí od 0,9 do 1,4 hodin. Po jednorázové perorální dávce 72 g 3H-označené lubiprostone, 60% celkové podané radioaktivity bylo nalezeno v moči během 24 hodin, a 30% celkové podané radioaktivity bylo nalezeno ve stolici za 168 hodin. Lubiproston a M3 jsou detekovány pouze ve stopových množstvích v lidských výkalech.

specifické populace

pacienti s muži a ženami

farmakokinetika M3 byla podobná u mužů a žen.,

Pacientů S poruchou funkce Ledvin

Šestnáct subjektů, 34 do 47 let (8 závažné subjektů s poruchou funkce ledvin, kteří vyžadovali hemodialýzu a 8 kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin ), kteří dostávali jednorázové perorální 24-mcg dávka Amitiza. Po podání byly plazmatické koncentrace lubiprostonu pod hranicí kvantity (10 pg/mL). Plazmatické koncentrace M3 byly v rozmezí expozice od předchozích klinických zkušeností s Amitizou.,

Pacientů S poruchou funkce Jater

Dvacet pět předmětů, 38-78 let (9 s těžkou poruchou funkce jater , 8 se středně těžkým poškozením jater , a 8 s normální funkcí jater), obdržel buď 12 mikrogramů nebo 24 mikrogramů Amitiza nalačno. Po podání byly plazmatické koncentrace lubiprostonu pod limitem kvantifikace (10 pg/mL) s výjimkou dvou subjektů. U středně a těžce postižených subjektů byly C a AUC aktivního metabolitu m3 lubiprostonu zvýšeny, jak je uvedeno v tabulce 5.,

Tabulka 5: Farmakokinetické Parametry Metabolitu M3 pro pacienty s Normální nebo Porušenou Funkcí Jater po Podání s Amitiza

Tyto výsledky ukazují, že existuje korelace mezi zvýšenou expozici M3 a závažnosti jaterního poškození.

studie lékových interakcí

na základě výsledků studií lidských mikrosomů in vitro existuje nízká pravděpodobnost farmakokinetických lékových interakcí s lubiprostonem., Kromě toho, in vitro studie na lidských jaterních mikrozomech ukazují, že lubiprostone neinhibuje cytochrom P450, izoformou 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 nebo 2E1, a in vitro studií, primárních kulturách lidských hepatocytů ukazují, ne indukce isoformy cytochromu P450 1A2, 2B6, 2C9 a 3A4 tím, lubiprostone. Na základě dostupných informací, žádné protein binding–zprostředkované lékové interakce klinického významu jsou očekávány.,

klinické studie

chronická idiopatická zácpa u dospělých

u pacientů s CIC byly provedeny dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie stejného designu., CIC byla definována jako, v průměru méně než 3 SBMs za týden (SBM je pohyb střev vyskytující se v nepřítomnosti projímadlo použití) spolu s jedním nebo více z následujících příznaků zácpy po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací: 1) velmi tvrdé stolice nejméně čtvrtina všech stolic; 2) pocit neúplného vyprázdnění po alespoň čtvrtinu všech stolic; a 3) namáhání při defekaci alespoň čtvrtina času.,

Po 2-týdenní základní/vymývání období, celkem 479 pacientů (průměrný věk 47 let; 89% žen; 81% Běloši, 10% afroameričané, 7% Hispánců, 2% Asiatů, 11% ve věku nejméně 65 let) byli randomizováni a dostávali Amitiza 24 mikrogramů dvakrát denně nebo placeba dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Primárním koncovým bodem studií byla frekvence SBM. Studie prokázaly, že pacienti léčení přípravkem Amitisa měli během 1.týdne vyšší frekvenci SBMs než pacienti s placebem. V obou studiích, výsledky podobné těm, které v 1. Týdnu byly pozorovány také v Týdnech 2, 3, a 4 terapie (Tabulka 6).,

Tabulka 6: Dospělý Spontánní Pohyb Střev Frekvence Sazby* (Studie)

V obou studiích, Amitiza prokázaly zvýšení procenta pacientů, kteří zažili SBMs během prvních 24 hodin po podání ve srovnání s placebem (57% oproti 37% ve Studii 1 a 63% vs. 32% ve Studii 2, v tomto pořadí). Podobně byl čas na první SBM kratší u pacientů léčených Amitidou než u pacientů užívajících placebo.,

Známky a příznaky související se zácpou, včetně nadýmání, bolesti břicha, konzistence stolice, a namáhání, stejně jako zácpa hodnocení stupně závažnosti, jsou také lepší s Amitiza versus placebo. Výsledky byly konzistentní v subpopulačních analýzách pro pohlaví, rasu a starší pacienty ve věku nejméně 65 let.

Během 7-týdenní randomizované odstoupení studie, pacientů, kteří dostávali Amitiza během 4-týdenního léčebného období byli poté randomizováni a užívali buď placebo, nebo pokračovat v léčbě s Amitiza., U pacientů léčených Amitizou randomizovaných do placeba se frekvence SBM vrátila k výchozí hodnotě během 1 týdne a nevedla ke zhoršení ve srovnání s výchozí hodnotou. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Amitisa, si udržovali odpověď na léčbu po dobu dalších 3 týdnů léčby.

Zácpy Vyvolané Opioidy U Dospělých pacientů S Chronic Non-Cancer Pain

účinnost Amitiza v léčbě OIC u pacientů užívajících opioidní terapie chronické, non-související s rakovinou bolesti byl hodnocen ve třech randomizovaných, dvojitě-zaslepené, placebem-kontrolované studie., Ve studii 1 byl střední věk 52 let (rozmezí 20 až 82 let) a 63% žen. Ve studii 2 byl střední věk 50 let (rozmezí 21 až 77) a 64% žen. Ve studii 3 byl střední věk 50 let (rozmezí 21 až 89) a 60% žen. Pacienti dostávali stabilní opioidní terapii nejméně 30 dní před screeningem, který měl pokračovat po celou dobu léčby 12 týdnů. Na základní, střední perorálního morfinu ekvivalent denní dávky (MEDDs) 99 mg a 130 mg u pacientů léčených placebem a Amitiza léčených pacientů, respektive ve Studii 1., Výchozí hodnota Medd byla 237 mg a 265 mg u pacientů léčených placebem a léčených Amitizou ve studii 2. Ve studii 3 byly výchozí průměrné Medd 330 mg a 373 mg u pacientů léčených placebem a léčených Amitizou. Dotazník Stručný inventář bolesti – krátká forma (BPI-SF) byl podán pacientům na začátku a měsíčně během léčebného období, aby bylo možné posoudit kontrolu bolesti., Pacienti měli zdokumentované opioidy indukované zácpy na základní, definované jako s méně než 3 spontánní pohyby střev (SBMs) za týden, s nejméně 25% SBMs spojeno s jedním nebo více z následujících podmínek: (1) tvrdé až velmi tvrdé konzistence stolice; (2) středně těžké až velmi těžké namáhání; a/nebo (3) má pocit neúplného vyprázdnění. Laxativní užívání bylo přerušeno na začátku screeningového období a v průběhu studie., S výjimkou 48 hodin před první dávkou a po dobu nejméně 72 hodin (Studie 1), nebo 1 týden (Obor 2 a Obor 3) po první dávce, použití záchranné medikace byl povolen v případech, kdy žádný pohyb střev došlo v 3-denní období. Medián týdenní SBM frekvence na počátku byly 1,5 u pacientů v placebo skupině a 1.0 pro Amitiza pacientů ve Studii 1 a, pro Obor 2 a Obor 3, medián týdenní SBM frekvence na počátku byl 1,5 pro obě léčené skupiny.

ve studii 1 Pacienti užívající non-difenylheptan (např.,, non-metadon) opiáty (n = 431) byli randomizováni do skupiny s placebem (n = 217) nebo Amitiza 24 mikrogramů dvakrát denně (n = 214) po dobu 12 týdnů. Primární analýzou účinnosti bylo srovnání podílu „celkových respondentů“ v každé léčené paži. Pacient byl považován za „celkově responder“, pokud ≥1 SBM zlepšení oproti výchozímu stavu, byly hlášeny u všech léčbu týdny, pro které byly údaje k dispozici, a ≥3 SBMs/týden byly hlášeny na alespoň 9 z 12 týdnů léčby. Podíl pacientů ve studii 1, kteří byli kvalifikováni jako „celkový respondent“, byl 27.,1% ve skupině užívající Amitiza 24 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání s 18,9% pacientů užívajících placebo dvakrát denně (rozdíl v léčbě = 8.2%; p-hodnota = 0.03). Zkoumání podskupin pohlaví a rasy nezjistilo rozdíly v reakci na Amitidu mezi těmito podskupinami. Bylo příliš málo starších pacientů (≥65 let), aby bylo možné adekvátně posoudit rozdíly v účincích v této populaci.

ve studii 2 byli pacienti užívající opioidy (N = 418) randomizováni k podávání placeba (n = 208) nebo Amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 210) po dobu 12 týdnů., Studie 2 nevyloučila pacienty užívající opioidy difenylheptanu (např. metadon). Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla průměrná změna od výchozích hodnot v SBM frekvence v 8. Týdnu; 3.3 vs. 2.4 pro Amitiza a placebo-léčených pacientů, v uvedeném pořadí; rozdíl v léčbě = 0.9; p-hodnota = 0.004. Podíl pacientů ve Studii 2 se kvalifikují jako „celkové odpovědi,“ jako různé předem specifikované ve Studii 1 bylo 24% ve skupině užívající Amitiza v porovnání s 15% pacientů užívajících placebo., V podskupině pacientů ve Studii 2, přičemž diphenylheptane opioidy (základní říct MEDDs z 691 mg a 672 mg pro placebo a Amitiza pacientů, v uvedeném pořadí), podíl pacientů, které jsou způsobilé jako „celkově responder“ byla 20.5% (8/39) ve skupině užívající Amitiza oproti 6,3% (2/32) pacientů užívajících placebo. Zkoumání podskupin pohlaví a rasy nezjistilo rozdíly v reakci na Amitidu mezi těmito podskupinami. Bylo příliš málo starších pacientů (≥65 let), aby bylo možné adekvátně posoudit rozdíly v účincích v této populaci.,

ve studii 3 byli pacienti užívající opioidy (N = 451) randomizováni do placeba (n = 216) nebo Amitiza 24 mcg dvakrát denně (n = 235) po dobu 12 týdnů. Studie 3 nevyloučila pacienty užívající opioidy difenylheptanu (např. metadon). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna oproti výchozím hodnotám ve frekvenci SBM v 8. týdnu. Studie neprokázala statisticky významné zlepšení v SBM frekvenční sazby v 8. Týdnu (změna od výchozí hodnoty 2,7 vs. 2.5 pro Amitiza a placebo-léčených pacientů, v uvedeném pořadí; rozdíl v léčbě = 0.2; p-hodnota = 0.76)., Podíl pacientů ve Studii 3 kvalifikuje jako „celkově odpovědi,“ jako různé předem specifikované ve Studii 1, 15% u pacientů užívajících Amitiza ve srovnání s 13% pacientů užívajících placebo. V podskupině pacientů ve Studii 3, přičemž diphenylheptane opioidy (základní říct MEDDs 730 mg a 992 mg pro placebo a Amitiza pacientů, v uvedeném pořadí), podíl pacientů, které jsou způsobilé jako „celkově responder“ byla 2% (1/47) ve skupině užívající Amitiza ve srovnání s 12% (5/41) pacientů užívajících placebo.,

Syndrom Dráždivého Tračníku Se Zácpou

ve Dvou dvojitě-zaslepené, placebem-kontrolované studie podobné konstrukce byly provedeny u dospělých pacientů s IBS-C. IBS byla definována jako bolest břicha nebo potíže vyskytující se po dobu alespoň 6 měsíců s dvěma nebo více z následujících: 1) vystřídal s defekaci; 2) nástup spojena se změnou frekvence stolice; a 3) nástup spojena se změnou ve formě stolice., Pacienti byli sub-zadali jako s IBS-C, pokud jsou také zažil dvě ze tří následujících kroků: 1) <3 spontánní pohyby střev (SBMs) za týden, 2) >25% tvrdá stolice, a 3) >25% SBMs spojené s namáhání.

Po 4-týdenní základní/vymývání období, celkem 1154 pacientů (průměrný věk 47 let; 92% žen; 77% Běloši, 13% afroameričané, 9% Hispánců, 0.4% Asie; 8% ve věku nejméně 65 let) byli randomizováni a dostávali Amitiza 8 mg dvakrát denně (16 mg/den) nebo placebo dvakrát denně po dobu 12 týdnů., Primární endpoint účinnosti byla hodnocena týdenní využitím reakci pacienta na globální úlevy od příznaků otázka založené na 7-bodové, vyvážené měřítko („výrazně horší“, aby „výrazně ulevilo“): „Jak byste ohodnotil váš úlevy IBS symptomy (abdominální diskomfort/bolest, vyprazdňování, a další příznaky IBS) v minulém týdnu ve srovnání s, jak ses cítil předtím, než jsi vstoupil do studia?“

primární analýza účinnosti byla srovnáním podílu „celkových respondentů“ v každé paži., Pacient byl považován za „celkově responder“, pokud kritéria pro označení „měsíční responder“ byly splněny alespoň 2 z 3 měsíců na studium. „Měsíční responder“ byl definován jako pacient, který hlásil „výrazně ulevilo“ po dobu alespoň 2 týdny, měsíce nebo alespoň „mírně ulevilo,“ ve všech 4 týdnů v měsíci. Během každého měsíčního období hodnocení, pacienti vykazující „mírně horší“ nebo „výrazně horší“ úleva, zvýšení záchranné medikace, nebo ti, kteří léčbu kvůli nedostatečné účinnosti, byly považovány za non-respondérů.,

procento pacientů ve Studii 1 kvalifikuje jako „celkově responder“ byla 14% ve skupině užívající Amitiza 8 mg dvakrát denně ve srovnání s 8% pacientů užívajících placebo dvakrát denně. Ve studii 2 bylo 12% pacientů ve skupině Amitisa 8 mcg „celkovými respondenty“ oproti 6% pacientů ve skupině s placebem. V obou studiích byly rozdíly v léčbě mezi placebem a Amitizou statisticky významné.,

Výsledky Muži

dvě randomizované, placebo-kontrolované, dvojitě-zaslepené studie skládá 97 (8%) pacienti mužského pohlaví, což je nedostatečné k určení, zda muži s IBS-C reagovat odlišně na Amitiza od žen.

Během 4-týdenní randomizované odstoupení období následující Studie 1 pacienti, kteří dostávali Amitiza během 12-týdenního léčebného období byli re-randomizováni buď do skupiny s placebem nebo pokračovat v léčbě s Amitiza., U pacientů léčených Amitizou, kteří byli během studie 1 „celkovými respondenty“ a kteří byli re-randomizováni na placebo, četnost SBM nevedla ke zhoršení ve srovnání s výchozí hodnotou.