Kombinace β-Laktamových a Aminoglykosidy nebo Cefalosporiny

β-Laktamová antibiotika inhibují Pbp vnímavých bakterií, a tím narušuje syntézu buněčné stěny, a to třídy antibiotik by měl být první volbou pro léčbu citlivé enterokokových izolátů (viz Tabulka 202-3)., Relativní rezistence na β-laktamy s minimální inhibiční koncentrace (Mic) penicilin 10 větší než nebo rovna 100 krát ty streptokoky je dobře popsána charakteristika enterokoky. Mnoho kmenů je také tolerantní k β-laktamům, to znamená, že není usmrceno koncentracemi antibiotik až 16krát vyššími než MIC.94 nejsilnější aktivita je pozorována u aminopenicilinů (např. ampicilinu) a ureidopenicilinů, následovaných penicilinem G a imipenem., Přestože MIC zarážku definovaných Klinických a Laboratorních Norem Institutu pro ampicilin citlivost je menší než 16 mg/L, vysoké dávky ampicilinu lze dosáhnout plazmatické koncentrace vyšší než 150 mg/L, což vedlo k návrhu, že izoláty s ampicilin Mikrofony méně než nebo rovno 64 mg/L by mohly být úspěšně léčeni dávkami 18 do 30 g/den, ampicilin nebo ampicilin-sulbactam95 obvykle v kombinaci s aminoglykosidem (viz později), ačkoli tam je malý bezpečnostní údaje pro použití této vysoké dávky β-laktamových režimu.,

rezistence na peniciliny a karbapenemy se obvykle vyskytuje v klinických izolátech e. faecia a zřídka v e. faecalis. Mechanismy vzniku rezistence u E. faecium jeví vyjádření odolné pbp5 alely (pbp5-R) (jehož sekvence DNA se liší od vnímavých pbp5 v přibližně 5%)96 se sníženou afinitu k ampicilinu.97 laboratorní kmen E., faecium s PBP-nezávislý mechanismus β-laktamové rezistence zahrnující román transpeptidation cesta z peptidoglykanu byla také hlášena,98 i když žádné klinické izoláty zatím bylo zjištěno, že vykazují tento mechanismus. β-Laktamová rezistence u E. faecalis může být zprostředkován produkcí β-laktamázy enzyme99; ačkoli vzácný, příležitostné vypuknutí kmeny přechovávání tohoto enzymu byly hlášeny, zejména ve Spojených Státech a Argentině., Je důležité poznamenat, že přítomnost tohoto enzymu není detekována rutinním testováním citlivosti, a proto by mělo být zváženo testování specificky na β-laktamázu u endokarditidy nebo závažných enterokokových infekcí.100 bylo zjištěno, že některé kmeny E. faecalis jsou náchylné k ampicilinu, ale jsou odolné vůči penicilinu a imipenemu, 101 ačkoli mechanismus tohoto rozporu s citlivostí β-laktamu není znám.

baktericidní režim by měl být použit k léčbě enterokokové endokarditidy (viz obr., 202-2 a 202-3) a doporučuje se také pro jakoukoli jinou endovaskulární infekci. Nicméně, jak již bylo zmíněno dříve, β-laktamy nejsou pro enterokoky snadno baktericidní, ale synergický a baktericidní účinek se obvykle dosahuje přidáním aminoglykosidu. In vitro synergismus v enterokoky je definována jako větší než nebo rovno 2 log10 zvýšení zabíjení na 24 hodin do kombinace, ve srovnání s β-laktamová (nebo glykopeptidů; viz později) sám, když koncentrace aminoglykosidu nemá žádný vliv na růstové křivky mikroorganismu (99.,9% pokles od počátečního bakteriálního inokula v důsledku kombinace antibiotik). Aminoglykosidy, gentamicin a streptomycin, jsou jedinými dvěma sloučeninami doporučenými pro dosažení tohoto synergického účinku v klinické praxi. Použití jiných aminoglykosidů pro tento účel se nedoporučuje (viz později).

High-úroveň rezistence (SHO) aminoglykosidy je definován růstu v koncentraci 2000 mg/L a 500 mg/L streptomycin a gentamicin, respektive na brain heart infusion (BHI) agar nebo 1000 mg/L streptomycinu při použití BHI bujónu., Přítomnost HLR jak gentamicinu, tak streptomycinu ruší synergický účinek těchto sloučenin v klinické praxi. Vznik enterokoky s HLR jak aminoglykosidů byla hlášena v 1983102 a zvýšil se od té doby v obou E. faecalis a E. faecium. SHO na gentamicin je většinou způsobeno přítomností bifunkční aminoglykosidová modifikující enzym AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, která poskytuje vysokou úroveň rezistence na gentamicin (stejně jako SHO a/nebo odpor k synergismu s tobramycin, netilmicin, sisomycinu, kanamycin a amikacin, ale ne streptomycin)., SHO k streptomycinu může být způsobeno mutací v 30S ribosomální subunit103 a přítomnosti streptomycinu adenylyltransferase.102 hodnocení přítomnosti HLR bylo standardem péče o léčbu všech enterokokových izolátů způsobujících endovaskulární nebo závažné infekce. Jako upozornění jsou vzácné izoláty jak e. faecalis, tak e. faecium (A E. gallinarum), jejichž mikrofony gentamicinu jsou nižší než 500 mg / L (tj., HLR na gentamicin), může být odolný vůči synergickému účinku kombinace s činidlem buněčné stěny kvůli přítomnosti enzymu APH (2″) – Ic nebo jiných dosud neidentifikovaných mechanismů. Proto je třeba tuto situaci zvážit u pacientů, kteří vhodně nereagují na kombinovanou terapii s aminoglykosidy s izoláty, u nichž se uvádí, že nemají HLR na aminoglykosidy.

aminoglykosidy jiné než gentamicin a streptomycin se nedoporučují k léčbě enterokokových infekcí (s výjimkou arbekacinu a tobramycinu U E., faecalis, bez SHO na gentamicin; viz později), protože (1) jak bylo uvedeno výše, společný mechanismus rezistence na gentamicin v klinických izolátů je zprostředkována Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzym, který zajišťuje rezistenci vůči synergismus s aminoglykosidy běžně k dispozici ve Spojených Státech, s výjimkou streptomycinu; (2) E., faecium (jako druhy charakteristické) produkuje aminoglykosidem enzym, 6′-acetyltransferázu (6′-Aac), která má za následek vyšší Mic pro tobramycin, stejně jako kanamycin, netilmicin, a sisomicin, což vede ke ztrátě synergický efekt s buněčnou stěnu agentů; a (3) aph(3′)-IIIa gen (kódující kanamycin/neomycin fosfotransferázu) se běžně vyskytují v enterokoky a poskytuje SHO odpor a/nebo odpor k synergismu s amikacinem a kanamycin., V Japonsku je aminoglykosid arbekacin schválen pro klinické použití a tato sloučenina se zdá být stabilnější vůči působení enzymu Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. Bylo také prokázáno, že arbekacin vykazoval synergismus in vitro v kombinaci s ampicilinem proti 40% enterokoků, které mají bifunkční enzym.104 proto může být tato sloučenina užitečná pro určité izoláty s HLR na aminoglykosidy.

cefalosporiny mají obvykle slabou aktivitu proti všem druhům enterokoků, až na dvě výjimky., První je ceftriaxon (nebo cefotaxim) v kombinaci s ampicilinem používá pro léčbu endokarditidy produkován izolátů E. faecalis vystavovat SHO na všechny aminoglykosidy (viz Obr. 202-2).105,106 důvodem pro tento přístup je založen na pozorování, že nízké koncentrace z aminopenicillin může být schopen částečně nasycení low-molecular-weight Pbp 4 a 5, ale ne Pbp 2 a 3, které pak mohly aktivně podílet na syntézu bakteriální buněčné stěny., Přídavkem cefotaximu (nebo ceftriaxon) mohl produkovat celkové nasycení Pbp 2 a 3, produkovat synergický baktericidní effect107 v. E. faecalis. (Tento účinek není pozorován u klinických izolátů e. faecia.) V otevřené a nonrandomized soudu ve Španělsku, 43 pacientů s E. faecalis endokarditida byla léčena úspěšně (klinické vyléčení po 3 měsících byl 67.4%) s kombinací ceftriaxonu (2 g každých 12 hodin) a ampicilin (2 g každé 4 hodiny), po dobu 6 týdnů.,105 nedávné observační, nonrandomized, srovnávací, multicentrická kohortová studie, v 17 španělských a 1 italské nemocnici ve srovnání ampicilin-gentamicin ampicilin proti-ceftriaxon kombinace pro E. faecalis endokarditida. Při antimikrobiální léčbě nebyly zjištěny žádné rozdíly v mortalitě (22% vs. 21%, P =.81) nebo při 3měsíčním sledování (8% vs. 7%, P = .72), při selhání léčby vyžadující změnu antimikrobiálních látek (1% vs. 2%, P = .54), nebo v relapsu (3% vs. 4%, P = .67)., Význam, přerušení antibiotické léčby z důvodu nežádoucích účinků (především kvůli zvýšení hodnoty kreatininu) byl mnohem častější v gentamicin ruku, než u pacientů užívajících ampicilin plus ceftriaxon (25% vs. 1%, P < .001), (≥25% zvýšení výchozí koncentrace kreatininu; 23% vs. 0%, P < .001), což naznačuje, že ceftriaxon-ampicilin je dobrou alternativou u pacientů s rizikem toxicity aminoglykosidů, pokud není léčba volby.,106 Ceftobiprole a ceftarolin jsou příklady nové generace cefalosporiny se zvýšenou afinitu k Pbp mnoha odolné druhy, zejména PBP2a o meticilin-rezistentní S. aureus, které mají relativně dobrou účinnost proti klinických izolátů E. faecalis, ale ne ampicilin-rezistentních E. faecium.108 Ceftobiprole má silný účinek proti β-laktamázu produkujících a vankomycin-rezistentních kmenů E. faecalis, vystavoval synergismus s aminoglykosidy proti vybraných izolátů E. faecalis, a jeho aktivita byla srovnatelná s ampicilin v in vivo myš zánět pobřišnice model.108