Retroviry infikují široké spektrum živočišných druhů, a způsobit řadu onemocnění, včetně nádorů, plýtvání a auto-imunitní onemocnění, imunodeficience syndromy a aplastická a hemolytická anémie.

jsou obalené viry s genomem RNA. Název je odvozen od skutečnosti, že virová částice obsahuje DNA polymerázu závislou na RNA (reverzní transkriptáza). Tento enzym převádí genom RNA na DNA, která se pak integruje do hostitelské chromozomální DNA., Reverzní transkriptáza je vysoce náchylná k chybám a rychlá genetická variace je rysem této skupiny virů.

rod je rozdělen na 5 podrodů.
členové 2 těchto rodů způsobují onemocnění u lidí, jmenovitě Delta-retroviry (HTLV 1 a 2) a lentiviry (HIV 1 a 2).,

Genomu organizace

LTR – Long terminal repeat – non kódování regulační sekvence na každém konci genomu, které jsou nezbytné pro integraci do hostitelského chromozomu a které také kontrolu genové exprese
gag – kódy pro jádro proteiny, strukturální virion komponenty
pol – reverzní transkriptázy (polymeráza)
env – envelope glycoprotein
onc – onkogenu

Onkogeny

Některé retroviry obsahují onkogeny. Jsou tzv. proto, že jejich exprese v buňkách infikovaných virem je spojena s vývojem nádoru., Retrovirové onkogeny jsou odvozeny od buněčné geny, zvedl v průběhu virové integrace do hostitelské DNA, cesta zpět v evoluci: Většina onkogeny kódují proteiny s růst podporující vlastnosti (jako růstové faktory, růstový faktor receptory nebo proteiny, které kontrolují buněčný cyklus). Jejich exprese může vést k nekontrolované proliferaci infikované buňky. To může přispět k rozvoji nádoru. Žádný z retrovirů, o nichž je známo, že infikují člověka, nemá onkogeny.

defektní virus

mnoho zvířecích retrovirů je vadných., Vadné viry jsou viry, které ztratili gen nezbytný pro replikaci, a proto nemůže podstoupit produktivní infekce, pokud buňka, která je přechovávání viru je super-napaden helper virus, který může poskytnout funkci ztraceného genu.

Endogenní retrovirové sekvence

Integrace do hostitelské DNA je zásadním krokem v replikační cyklus všech retrovirů. To se obvykle vyskytuje v somatických buňkách. Během jejich společného vývoje s obratlovci se však některé retroviry integrovaly do dna zárodečných buněk., To znamená, že genom retroviru je součástí genetického materiálu každé buňky a je předáván z generace na generaci. Ohromující jedenáct procent lidského genomu se skládá z těchto endogenních retrovirových sekvencí. Naštěstí jsou všechny vadné a nedochází k virové replikaci.

Lidské retroviry

Šest lidských retrovirů byly doposud identifikovány. Všechny infikují T buňky.,

HTLV 1 – T-buněčnou leukémií/lymfomů, Tropická spastická paraparéza

HTLV 2 – Není známo, patologie,

HIV 1 & 2 – AIDS

Dva nové lidské retroviry byly identifikovány v poslední době několik jedinců ze Střední Afriky. Jsou příbuzné HTLV1 a 2 a byly nazývány HTLV 3 a 4. Žádná patologie jim dosud nebyla přičítána.

HTLV 1

Epidemiologie

HTLV1 má celosvětovou distribuci, ale tam jsou hyperendemic ložisek v jihozápadním Japonsku, Karibiku a části Západní Afriky., V oblastech s vysokým výskytem může být infikováno až 30% dospělých. Sero-prevalence se zvyšuje s věkem; infekce je u žen dvakrát častější. Shlukování infekce v rodinách je běžné. K šíření dochází transfuzí krve a pohlavním stykem, stejně jako přenos matky na dítě prostřednictvím kojení.

Klinické funkce

drtivá většina osob infikovaných tímto virem harbour je asymptomatically a nikdy rozvoji onemocnění. Mohou však vyvinout jednu (nebo více) z následujících komplikací:
1. Leukémie/lymfom T-buněk., Agresivní nádor CD4 buněk, který infiltruje kůži a mozek. Nádory se produkují až po delším latentním období. Přibližně 5% infikovaných jedinců HTLV 1 rozvíjí tuto malignitu. Maligní onemocnění se častěji vyskytuje u jedinců, kteří získávají infekci brzy v životě.

1. htlv1 související myelopatie / tropická spastická paraparéza. Jedná se o agresivní nedemyelinizační spastickou paraparézu. Pacienti jsou přítomni s postupným nástupem symetrické spastické slabosti, která postihuje hlavně dolní končetiny., Celoživotní riziko vzniku této poruchy u infikovaných pacientů je přibližně 2%. Riziko je větší, pokud je infekce získána v dospělosti.
2. infekční dermatitida chronický / recidivující ekzém pokožky hlavy, axily, slabiny, ucho, oční víčka, para-nosní kůže a krk. Nástup se vyskytuje v raném dětství. Děti, u kterých se tento stav vyvine, mají vyšší riziko pozdějšího získání leukémie T buněk nebo myelopatie.,
3. Uveitida

Laboratorní Diagnostika

HTLV 1 zvláštní 1gG protilátek, ELISA a western blot
HTLV1 Proviral DNA v bílých krevních buněk detekována pomocí PCR

HTLV 2

Tento virus akcie rozsáhlé nukleové kyseliny sekvenční homologie s HTLV 1. Nejprve byla izolována od pacienta s leukémií chlupatých buněk, ale dosud nebyla přičítána žádná specifická patologie.,

HIV 1 a 2

Pozadí

na jaře roku 1981, shluk dříve zdravých homosexuálních mužů v New Yorku a Los Angeles bylo zjištěno, že trpí těžkou imunodeficience spojené s těžkou oportunních infekcí a vzácných malignit. Do roku 1982 byl tento stav pojmenován syndrom získané imunodeficience (AIDS). To bylo realizováno v této době to mělo infekční etiologie, protože nemoc by mohla být přenášena krevní transfúze a krevní produkty.,

v roce 1983 byl z T-buněk pacienta s přetrvávající generalizovanou lymfadenopatií izolován nový retrovirus, tzv. lymfadenopatií spojený virus (nyní nazývaný HIV 1).

v roce 1986 byl izolován druhý blízce příbuzný virus, nazývaný HIV 2 od pacienta ze západní Afriky s AIDS.

V současné době (2010) je asi 34 milionů lidí infikováno po celém světě; 22 milionů z nich je v subsaharské Africe. HIV 1 je hlavní příčinou pandemie AIDS; HIV 2 má nižší virulenci a infekce z velké části zůstala omezena na západní Afriku.,

původ

AIDS je nové onemocnění u lidí. Všechny vědecké důkazy poukazují na nemoc, která vznikla v Africe. Důvodem, proč si myslíme, že je to, že HIV je velmi úzce spjat s viry, které infikují africké opice, jmenovitě viry Simian imunodeficience (SIV). Nejméně 10 přechodů druhové bariéry z opice na člověka vedlo k lidským infekcím s kmeny HIV.
sedm křížení dalo vzniknout kmenům HIV2; jeden dal vzniknout kmenům hiv1 group M. (Kmeny HIV 1 skupiny M představují současnou pandemii.,) Dva další přechody vedly ke vzniku kmenů HIV 1 skupiny O A N (skupiny O A N jsou vysoce odlišné skvrny HIV 1, které byly nalezeny pouze u několika jedinců v Kamerunu). Další varianta HIV 1 (skupina P) byla znovu popsána u jednotlivce původem z Kamerunu.

HIV 2 je nejvíce úzce spjat s kmenem SIV, který infikuje opice Mangabey. Virus je věřil, že vstoupili do lidské populace v roce 1940. To je méně infekční a způsobuje více indolentní onemocnění než HIV-1. Infekce zůstala z velké části omezena na západní Afriku.,

kmeny HIV 1 jsou nejvíce úzce spjaty s kmeny SIV, které infikují šimpanze. V případě skupiny M kmeny, virus je, že vstoupil do lidské populace v roce 1930. V průběhu let se vyvinul ve své nové hostitele a diverzifikované, což vede k současné pandemii.
obrovská rozmanitost kmenů HIV 1 v lidské populaci je způsobena vysokou mírou mutace viru. Kmeny mohou být seskupeny podle jejich genetické příbuznosti do podtypů. Různé podtypy byly pojmenovány podle písmen abecedy (A až J).,
v různých částech světa převládají různé podtypy. Podtyp C kmen HIV 1 je nejčastějším podtypem, který se nachází v subsaharské Africe.

Epidemiologie – Jižní Afrika

HIV byl zaveden do Jižní Afriky v roce 1980. Od té doby prevalence se výrazně zvýšil. Od roku 1990 byl růst epidemie sledován anonymním průzkumem žen navštěvujících ante-natální kliniky v Jižní Africe. Prevalence infekce HIV se v celé zemi liší. Je nejnižší v západním mysu a nejvyšší v KwaZulu / Natal., Celková prevalence HIV infekce u dospělých jihoafričanů v roce 2009 se odhaduje na cca 16.25 % (5,54 milionů lidí).

přenos

infekce se přenáší stejným způsobem jako hepatitida B, ale je mnohem méně infekční.
1.) Pohlavní styk:
Jedná se o nejběžnější způsob přenosu po celém světě. Vnímavý partner je nejvíce ohrožen
existuje zvýšené riziko přenosu, pokud mají partneři jiné pohlavně přenosné nemoci a během primární infekce HIV.

2.,) Vertikální přenos:
při absenci profylaxe ARV získá 10-40% dětí vystavených HIV infekci od svých matek. Jedná se o druhou nejběžnější cestu přenosu po celém světě.
infekce se může objevit u utero
během porodu (nejčastější)
postnatálně, kojením

3.) Vystavení krve:
Intravenózní narkomany sdílení jehel
Jehla-při poranění – riziko přibližně o 0,3% (závisí na rozsahu poranění)
muko-kožní expozice – riziko přibližně 0.,1%

průběh onemocnění

HIV vytváří přetrvávající infekci v hostiteli a způsobuje smrt pouze o mnoho let později.

primární infekce

většina jedinců trpí horečnatým onemocněním přibližně 2-4 týdny po expozici. Toto onemocnění spolu-incides se sero-konverze (vývoj protilátek), a tak je často označován jako sero-konverzní onemocnění. Příznaky jsou podobné příznakům glandulární horečky, jmenovitě horečka, bolest v krku, noční pocení, lymfadenopatie, průjem. Nemoc je sebeomezující.,

asymptomatická fáze
po primární infekci vstupuje pacient do fáze klinické latence. Během této doby se pacient cítí dobře, ale jsou infekční, protože mají probíhající virovou replikaci. Mají také protilátky proti HIV v krvi (a budou pozitivně testovány v testech na HIV). Tento zdravý stav může trvat mnoho let.

prodromální fáze
Při poklesu počtu CD4 dochází k postupnému nástupu různých prodromálních poruch, jako je ztráta hmotnosti, horečka, perzistentní lymfadenopatie, orální kandidóza a průjem. Tyto příznaky předcházejí progresi AIDS.,

Syndrom Získané Imunodeficience (AIDS)
Syndrom s následující funkce:
1) Ústavní onemocnění: horečka, průjem, ztráta hmotnosti, kožní vyrážky
2) Neuro-cognitave vady: demence, myelopatie, periferní neuropatie
3) Imunodeficience: Zvýšená náchylnost k oportunním infekcím:
4) Vzácných zhoubných nádorů: Kaposiho sarkom, orální chlupatá leukoplakie, lymfomů.

patogeneze

když je zjištěna nová infekce, první buňky, které mají být vystaveny, jsou dendritické buňky. Tyto buňky jsou umístěny v kůži a genitální sliznici., Jejich úkolem je převzít antigen v tkáních a transportovat ho do regionálních lymfatických uzlin, kde ho prezentují T buňkám. Dendritické buňky exprimují receptor zvaný DC SIGN, ke kterému se může HIV připojit. HIV částice zůstávají připojeny k povrchu buněk a jsou pasivně transportovány na velmi buněk, které HIV nejvíce líbí infikovat, konkrétně CD4+ T buněk. Cykly infekce jsou nastaveny v buňkách CD4 v lymfatické tkáni.

pomocné T buňky jsou primárním cílem HIV. Jsou to cytokinové vylučující buňky, které poskytují signály pro kontrolu imunitní odpovědi., Bez nich imunitní odpověď nemůže v prvních dnech po infekci fungovat

, HIV je schopen replikovat na velmi vysoké úrovně, zatímco imunitní systém se s ním naučí vypořádat. Hladiny CD4 + v krvi klesají a hladiny viru vrcholí přibližně 21 dní po infekci. Populace CD4 buněk ve střevech je zvláště vážně postižena brzy. Imunitní odpověď na virus se však po chvíli vyvine a hladiny viru v krvi klesají na stabilní úroveň., Bohužel imunitní odpověď není schopna zcela kontrolovat infekci a replikace viru pokračuje v lymfatické tkáni. Jak čas plyne, antivirová imunita začne selhávat a hladiny virů začnou znovu stoupat a osoba podlehne infekci.

Zhoršení je spojené se ztrátou CD4+ buněk

Proč T buňky umírají?

1. Produktivní infekce buňky virem způsobuje buněčnou smrt uvolněním nových potomků virionů.
2. Lýza infikovaných buněk CTLs hostitele.
3., Apoptóza (aktivace indukovaná buněčná smrt) neinfikovaných buněk.

v zájmu pacienta je účinné zabíjení infikovaných buněk CTL. Pokud imunitní systém může zabít infikované buňky dříve, než uvolní nové potomstvo viry, produkce virů je méně efektivní a hladiny viru jsou nižší.
pacienti se silnou CTL odpovědí tak mají nižší virovou zátěž a přežívají déle. Pacienti se slabou odpovědí CTL mají vyšší virovou zátěž a přežívají kratší dobu.,
umírající T buňky jsou nahrazeny de novo syntézou nových T buněk v brzlíku nebo buněčným dělením zralých buněk v lymfoidních orgánech. Pouze tehdy, když selže schopnost imunitního systému nahradit mrtvé T buňky, začnou klesat čísla T buněk.

imunitní aktivace podporuje progresi onemocnění. To je způsobeno pokračující replikací viru a imunitním útokem v lymfatické tkáni, který poškozuje jemnou síť imunitních buněk. Integrita této sítě je rozhodující pro efektivní fungování imunitního systému., Jakmile to začne selhání, buňky přijímat nesprávné signály, vedoucí k:
Nevhodné aktivace a smrti (un-infikované buňky) apoptóza
Poškození funkce zbývající buňky
Neschopnost regenerovat nové buňky

Imunitní aktivace je o to horší, že lymfoidní tkáň střeva je brzy vyčerpány během klinického průběhu infekce a slizniční bariéry vstupu bakteriální produkty ze střeva je ohrožena. Tyto produkty mohou dosáhnout systémových lymfoidních orgánů, jako jsou lymfatické uzliny a slezina, a vyvolat lokální zánětlivé reakce.,

infekce u kojenců

zdrojem infekce je obvykle matka. Přibližně jedna třetina dětí narozených HIV pozitivním matkám bude infikována, pokud nebude antiretrovirová profylaxe podána matce a dítěti. Nejrizikovější doba přenosu je během porodu,ale v utero přenosy mohou také nastat, stejně jako postnatální přenos během kojení. Protože jejich nezralý imunitní odpovědi, asi polovina infikovaných kojenců nemají stadiu klinické latence, ale místo toho rozvíjet progresivní onemocnění, a zemřít v prvním roce života., Ostatní zažijí latentní období a mohou přežít po dobu 5-10 let nebo déle. Mezi příznaky infekce HIV u dětí patří:
selhání, lymfadenopatie, průjem, oportunní infekce, intersticiální pneumonie, parotitida atd. Tuberkulóza, Pneumocystis jiroveci a CMV jsou velmi časté oportunní infekce, které způsobují smrt dětí infikovaných HIV v prvním roce života. V Jižní Africe je HAART spuštěn, jakmile je diagnóza provedena u kojenců.,

Laboratorní diagnostika a monitorování

sérologie

základem diagnózy je detekce HIV specifické protilátky. IgG se vyvíjí 4-6 týdnů po expozici a zůstává detekovatelný po celý život. Vzhledem k tomu, že všichni jedinci jsou chronicky infikováni, přítomnost HIV specifické protilátky naznačuje infekci.
Existují dvě situace, kdy další testy mohou být nutné k potvrzení diagnózy:
(a) Časné infekce – období po expozici před protilátka se stává zjistitelné, (někdy nazývané „okno období“).,
(b) kojenci HIV pozitivních matek: všichni mají pasivně získanou protilátku specifickou pro HIV, ale infikováno je pouze 10-40%. Tato protilátka může trvat 12 až 18 měsíců, než zmizí.

v těchto případech je nutný přímější způsob prokázání přítomnosti HIV, a to detekce samotného viru:

přímá detekce viru

1. Virový antigen p24 v séru-to je užitečný marker časné infekce. Objevuje se v krvi 3-5 týdnů po expozici a stává se detekovatelným přibližně 6 dní před protilátkou(během tzv.,) Jakmile se objeví protilátka, antigen p24 se obvykle vyčistí.
dárci krve, pacienti s poraněním jehly a dárci orgánů jsou rutinně vyšetřováni jak na Antigen p24, tak na protilátky proti HIV. V těchto dnech mnoho laboratoří (včetně našich vlastních) použití kombinace protilátek/antigenů HIV test jako primární HIV screening test.

2. Detekce virového genomu (provirální DNA nebo virové RNA) pomocí PCR: jedná se o velmi citlivý indikátor infekce. PCR se stává pozitivní asi 2 týdny po infekci a zůstává pozitivní po celou dobu infekce., Toto je test volby pro potvrzení infekce u kojenců HIV pozitivních matek

3. Kultura viru z mononukleárních buněk periferní krve (Pbmc). To je obtížné a není rutinně provedeno.

Markery progrese onemocnění:
Tyto dávají představu o fáze infekce a jsou také užitečné pro sledování reakce na antivirotika:
počet CD4 buněk, celkový počet lymfocytů
plazmové virové RNA

lékové terapie a profylaxe

Neexistuje žádný lék na HIV., V posledních letech však byla vyvinuta řada léků proti HIV, které interferují se specifickými kroky v cyklu replikace viru. Používají se v kombinaci, zastavují replikaci viru a mohou prodloužit život infikovaných jedinců. Režim nejméně tří léků (HAART) musí být podáván současně k potlačení replikace HIV. Je to proto, že rezistence na léky se vyvíjí velmi rychle, pokud se používají samostatně. Bohužel tyto léky je třeba užívat po celý život, aby se udrželo potlačení viru. Mají také toxické vedlejší účinky a odpověď na léčbu musí být pečlivě sledována., Tři třídy anti-retrovirální léky se používají v jihoafrické veřejného sektoru léčebné programy:
Nukleosidové a nukleotidové reverzní transriptase inhibitory
Non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
inhibitory Proteázy

Viz přednášky na antiretrovirové léčby pro více informací.,

Profylaxe

Krátké kurzy anti-retrovirální léky byly využívány efektivně, aby se zabránilo infekci HIV následující expozice:
Kojenci z HIV pozitivní matky: Různé kombinace Antiretrovirových léků, které matka a dítě peri-partum, bylo prokázáno, že snížení přenosu na dítě.
poranění jehlou: výskyt přenosu je 0,3%; to může být sníženo o 80%, pokud je AZT podán exponované osobě do 2 hodin po expozici. Kombinace 3 různých léků podávaných po dobu 28 dnů se běžně používají v Jižní Africe, aby se zabránilo těmto přenosům.,
znásilnění-Anti-retrovirals by měla být podána oběti po dobu 28 dnů. Nebyly provedeny žádné studie na lidech, které by prokázaly jejich účinnost; ukázalo se však, že jsou účinné u zvířecích modelů.

vyhlídky na vakcínu

vývoj účinné vakcíny proti HIV je pravděpodobně ještě několik let. Potíž je v tom, že tradiční přístupy nefungují. Je to proto, že přítomnost HIV specifické protilátky v krvi nebrání infekci., Existují různé důvody:

1. existuje rozsáhlá variabilita obálkových antigenů v mnoha podtypech HIV, které převládají po celém světě.
2. specifická protilátka může ve skutečnosti zvýšit infekci, protože virus potažený protilátkami se může vázat na Fc receptory na povrchu citlivých buněk.
3. obálka glykoprotein gp120 je silně glykosylovaný a to maskuje protein, takže protilátky se na něj nemohou vázat.
4. 4. Kritické epitopy na gp120 jsou skryté a jsou vystaveny pouze tehdy, když protein mění tvar v době fúze s buňkou.,

výzkum však pokračuje v identifikaci nových způsobů prezentace HIV antigenů imunitnímu systému. K ochraně jednotlivce před HIV, to je si myslel, že vakcína bude muset vytvořit silný specifickou buněčnou imunitní odpověď v místě vstupu viru do těla, a to na slizniční povrchy.