Tendinopatie vyvolané fluorochinolony (FQ) antibiotika je téma diskuse, se mnoho výzkumníků věří v přímý kauzální vztah, zatímco jiní věří, že riziko je zanedbatelné. S příchodem „black-box varování“ zmocněnec Spojených Států pro Potraviny a Léčiva (FDA), tam je dost dat, které naznačují, že FQs by měl být používán opatrně u vybrané populace pacientů.,1 Tento přehled je určen k odhalení patofyziologie, epidemiologie, možností léčby a výsledků souvisejících s tendinitidou vyvolanou FQ a prasknutím šlachy.

jak byla původně rozpoznána tendinopatie vyvolaná fluorochinolonem?

první publikoval zprávu Achilles tendinopatie spojené s FQs bylo zveřejněno na Novém Zélandu v 1983.2 V tomto případě, 56-rok-starý po transplantaci ledvin, kterým byl pacient léčen s norfloxacinem pro infekce močových cest infekce a septikémie., Následně existuje mnoho dalších neoficiálních případových zpráv a případově kontrolovaných studií, které uvádějí podobná zjištění, většina z nich pochází z Francie.3-5 FQ jsou oblíbenou třídou antibiotik se širokospektrálním pokrytím včetně několika gramnegativních patogenů.2 vysoká perorální biologická dostupnost s rozsáhlou penetrací tkáně podporuje použití antibiotik FQ pro širokou škálu bakteriálních infekcí, přičemž způsob vylučování je převážně renální.,2 FQ jsou běžně předepisovány dospělým léčeným ambulantně pro komunitní infekce zahrnující respirační, urogenitální a gastrointestinální trakt.6 FQ vykazuje vysokou afinitu k pojivové tkáni s koncentracemi v kosti a chrupavce, které překračují hodnoty měřené v séru, což je ideální pro infekce kloubů a kostí.7 Achillova tendinitida nebo ruptura patří mezi nejzávažnější vedlejší účinky spojené s použitím FQ, přičemž zprávy výrazně rostou, zejména u ciprofloxacinu, velmi populárního FQ používaného perorálně v ambulantním prostředí.,8

které FQ byly spojeny s tendinopatií / prasknutím šlachy?

Podle Světové Zdravotnické Organizace (WHO) průzkum v Austrálii šlachy poruchy spojené s FQ použití, ciprofloxacin bylo zjištěno, že ani původce, v 90 procentech případů, s rizikem vzniku tendinopatie se zdá být nezávislý na dávce.9-10

Další zprávy byly také zaznamenány u norfloxacinu, pefloxacinu, ofloxacinu a nedávno levofloxacinu jako srážecích činidel.,6 velkých subjekt údajů poskytnutých klinických zpráv, histopatologické vyšetření a experimentální studie poskytuje přesvědčivý důkaz podporující přímou souvislost mezi FQ použití a zánět šlach/šlachy.6 od července 2008, FDA nařídilo, aby FQ výrobky mají black-box varování, což naznačuje zvýšené riziko nežádoucích příhod, včetně ruptury šlachy., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

Rizikové faktory spojené s FQ-indukované šlachy poruchy patří věk vyšší než 60 let, kortikosteroidní terapie, selhání ledvin, diabetes mellitus a anamnéza onemocnění pohybového aparátu.11 Další podrobnosti o rizikových faktorech spojených s použitím FQ jsou popsány níže.

jaké FQ látky jiné než ciprofloxacin byly hlášeny k predisponování pacientů k prasknutí tendinopatie/šlachy?

podle předchozích epidemiologických studií byly pefloxacin a ofloxacin často spojovány s poruchami šlach na základě případových zpráv.,Zdá se, že ofloxacin vykazuje celkově 12,13 silnější asociace.14-17

jaké základní informace jsou známy o Achillově tendinopatii?

Achillova tendinopatie je považována za nadužívaný syndrom z nadměrného zatížení šlachy během intenzivní tréninkové aktivity.11 Možné mechanické příčiny patří špatná gastrocnemius-soleus flexibilitu, nízkou flexibilitu boty, svalová únava, což vede k prodloužení šlachy, a mikro-trhání.11 prasknutí Achillovy šlachy (ATR) je stav, který se projevuje jako úplné nebo částečné prasknutí Achillovy šlachy.,3 prevalence ATR byla hlášena v řadě studií s rozsahem 6 až 37/100 000 osob a zvyšuje se s věkem.18 nejvyšší výskyt ATR u jedinců středního věku je způsoben oslabením šlachy z poklesu fyzické aktivity, ačkoli revmatoidní artritida, mužské pohlaví (2:1) a užívání kortikosteroidů jsou dalšími rizikovými faktory.18 expozice kortikosteroidům, systémová i lokální aplikace, byla hlášena jako běžný předchůdce ATR a předpokládá se, že zvyšuje riziko prasknutí atrofií šlach a oslabením.,19-23 kombinace užívání kortikosteroidů, selhání ledvin a použití FQ byla spojena s ATR až jeden rok po expozici antibiotikům FQ.5 Achillova tendonitida předchází akutní prasknutí, pokud je spojena s tendinopatií vyvolanou FQ.24 i když většina mladých osob se úplně uzdraví, po přetržení šlachy, ATR mohou být spojeny se značnou morbiditou a ztráty funkce, zejména u starších osob, tak s důrazem na význam pro posuzování rizikových faktorů a rozpoznání prvních příznaků zánět šlach.24-26

jaké nežádoucí účinky jsou spojeny s použitím FQ?,

jaké epidemiologické a klinické údaje jsou k dispozici o FQ indukované tendinopatii včetně prasknutí šlachy?

FQ indukovaná tendinopatie byla pozorována při různých dávkách, s nejhlubšími účinky při vyšších dávkách.28 průměrný věk FQ indukované tendinopatie je 64 let, s poměrem mužů a žen 2: 1 a 27procentním výskytem bilaterálního postižení.6 i když více než 95 procent případů zánět šlach/prasknutí sekundární FQ zahrnovat Achillovy šlachy, ostatní hlášené stránky kabelu zapojení patří čtyřhlavý sval, peroneus brevis, a rotátorové manžety.,29 i když tam je žádné konečné vysvětlení toho, proč drogy-přiměl tendinopatie/prasknutí nejčastěji zahrnuje Achillovy šlachy, to bylo se domníval, že rychlý a obrovské zatížení během hmotnosti-ložiska činnosti (např. chůzi, běh, sportovní aktivity), může místo Achillovy šlachy na větší riziko než jiné šlachy stránky.12 na Základě epidemiologických údajů, když ve srovnání s jinými třídami antibiotik, FQs prokázat 3,8-krát větší riziko pro rozvoj Achilles zánět šlach/prasknutí.,30 kromě toho, ve velké populaci-na základě případové kontrolní analýzy pacientů léčených s FQs vykazovaly výrazně zvýšené riziko vzniku šlachy poruchy celkové (1.7-krát), šlachy (1,3-krát) a ATR (4.1-krát).3 Ve stejné studii, ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolami, u pacientů užívajících FQs s souběžné expozice kortikosteroidy bylo zjištěno, že zkušenosti slučování efekt na riziko ruptury šlachy, konkrétně 46-krát větší predispozice.Zdá se, že věk 3 také koreluje s větším rizikem tendinopatie vyvolané FQ., Odhaduje se, že 2 až 6 procent všech ATRs u pacientů starších 60 let lze přičíst použití FQ.16 kromě toho, u pacientů vyšší než 60 let věku, kteří byli nedávno léčeni FQ na 1 až 30 dní bylo na 1,5-krát a 2,7 krát vyšší riziko pro vývoj šlach a natržení šlachy, ve srovnání s pacienty méně než 60 let, respektive.31 někteří autoři doporučili, aby pacientům s anamnézou Achillovy tendinitidy a pokročilého věku neměly být předepsány FQ antibiotika.,32 Ačkoli prevalence FQ-indukované šlachy zranění je nízká v obecné populaci (0.14–0.4%), riziko tendinitidy/ruptury šlachy je podstatně zvýšena u pacientů s chronickým selháním ledvin, hemodialýza a systémovými kortikosteroidy.31,33–37 Snížená renální clearance FQ, může také hrát nepřímou roli v predispozicí pacientů k tendinopatie.33 kromě toho, podle FDA bezpečnostní informace a hlášení nežádoucích příhod programu, ledvin, srdce, plic a po transplantaci mají zvýšené riziko pro rozvoj tendinopatie spojené s FQ použití.,1 Obezita, hyperlipidemie, hyperparatyreóza, poruchy pohybového ústrojí a diabetes jsou zavedené rizikové faktory pro tendinopatie/šlachy, a s jejich potenciální riziko, případně zhoršuje souběžných FQ expozice.3

jaká je doba latence mezi nástupem expozice FQ a vývojem ruptury tendinopatie / šlachy?

průměrná doba latence mezi zahájením léčby FQ a výskytem tendinopatie byla hlášena několik hodin až měsíců, se středním nástupem 6 dnů.,3 v jedné zprávě se během jednoho týdne po podání FQ objevila polovina ruptur šlach, přičemž příznaky začaly během dvou hodin u jednoho pacienta.6 přibližně 85 procent pacientů se vyskytuje za méně než jeden měsíc, přičemž 20 procent má v anamnéze perorální užívání kortikosteroidů.6 dostupné údaje naznačují, že riziko osoby trpící ATR bylo třikrát vyšší do 90 dnů od prvního použití FQ.38 Přibližně 41 až 50 procent pacientů s FQ-indukované tendinopatie zkušený ATR i po FQ terapie byla ukončena.,4,15

jaká je navrhovaná patofyziologie FQ indukované tendinopatie / prasknutí šlachy?

přesná patofyziologie FQ indukované tendinopatie zůstává nepolapitelná; byly však navrženy některé pojmy. FQs jsou syntetická antibiotika, která působí inhibicí bakteriální DNA gyrázy (topoisomerázy II).27 DNA gyráza se přímo podílí na replikaci DNA a dělení buněk.10 teoreticky by FQs neměl mít negativní vliv na lidské buněčné linie, protože postižené bakteriální enzymy mají malou homologii s gyrázou dna savců.,10 je však možné, že FQs mají přímý cytotoxický účinek na enzymy nalezené v savčí muskuloskeletální tkáni.10 protože studie na zvířatech ukázaly, že FQs může poškodit klouby nesoucí váhu mladistvých, většina Fq je kontraindikována u dětí a během těhotenství a laktace.39-40 FQs mají chelatační vlastnosti proti několika ionty kovů (např. vápník, hořčík, hliník), a bylo známo, že způsobují přímé toxicitě typ 1 syntézu kolagenu a podporují degradaci kolagenu.,33,35 Experimenty na nezralých laboratorních zvířat (psi, králíci, krysy) ukázaly, že FQs způsobit poškození chrupavky tím, že přiměje nekróze chondrocytů (36 hodin po ukončení léčby), poruchy extracelulární matrix a tvorbě váčků a praskliny na kloubní plochy.41 in-vitro studie v kultivovaných šlachových buňkách potvrdily klinické pozorování, že FQs může zvýšit riziko prasknutí šlachy.42 za normálních okolností je rychlost otáčení matrice a fibroblastu šlachy nízká.,10 jiné srážecí faktory, jako je věk a použití kortikosteroidů, neumožňují šlachu adekvátně opravit, což vede k nevratné změně matrice.43 bylo teoretizováno, že FQs neúměrně ovlivňuje lidské šlachy, které mají omezenou kapacitu pro opravu, například u starších pacientů nebo strukturálního kompromisu (tj.10

jaké jsou klinické projevy FQ indukované tendinopatie / prasknutí šlachy?

Achillova šlacha je nejčastěji postižena tendinopatií vyvolanou FQ, vyskytující se v 89.,8 procent případů; mohou však být ovlivněny i jiné šlachy, jako je biceps brachii, supraspinatus a extensor pollicis longus.11 další místa zahrnovala triceps epicondyle, flexor šlachový plášť, patelární šlacha, čtyřhlavý sval, Rotátorová manžeta, a subscapularis terrea.33 až 50 procent případů může být přítomno s bilaterálním zapojením.44 v Závislosti na stupni zapojení kloubu, pacienti mohou pociťovat bolest, otok nebo zánět v oblasti šlachy až dva týdny před prasknutí dojde.,1 známky prasknutí šlachy mohou zahrnovat“ snap „nebo“ pop “ v oblasti, modřiny nebo nehybnost kloubu.1 ruptura Šlachy je téměř vždy předchází spontánní bolesti u kostních vložení 2 až 3 cm nad bodu vložení, věřil být v korelaci se snížením vaskularizace v této anatomické lokalitě.27 FQ indukovaná tendinitida se liší od jiných forem tendinopatie náhlým nástupem a ostrou bolestí, která se vyskytuje spontánně při chůzi nebo palpaci.27 s Achillovým postižením mohou pacienti mít potíže s prováděním plantární flexe nohy (Thompsonův znak).,27

jaké histologické nálezy byly nalezeny v případech tendinopatie vyvolané FQ?

histologicky, intersticiální edém a závažné degenerativní změny bez zánětlivého infiltrátu jsou pozorovány u FQ indukované tendinopatie, nálezy, které byly také pozorovány při nadužívání u sportovců.11 vyčerpání chondrocytů a trhliny na sousedních neporušených šlachách také naznačují přímou toxicitu související s expozicí FQ.6 je Nejdůležitější, tyto nálezy postrádají specifičnost a úzce podobají těm, které najdete s idiopatickou šlachy ruptury.,27 v jedné studii prokázala Achillova tendinopatie indukovaná FQ nekrózu a cystické změny, které se nenacházejí u tendinopatií souvisejících s nedrugem.45 Protože histopatologické nálezy jsou podobné těm, které byly pozorovány v nadužívání podmínky u sportovců, podporuje teorii, že FQs mění buněčné funkce a vytvořit změny v buňce-k-matice poměr.36

jsou některé radiologické zobrazovací postupy užitečné při hodnocení FQ indukované tendinopatie / prasknutí šlachy?,

ultrazvukové i magnetické radiografické zobrazování (MRI) může poskytnout informace o morfologii šlach a jejich okolních strukturách. Tyto zobrazovací metody jsou užitečné při hodnocení různých stádiích degenerace, která pomáhá v rozlišování mezi peritendinitis a tendinosis.11 přestože je úloha prosté radiografie omezena při posuzování poranění měkkých tkání, jako je tendinopatie, lze tímto způsobem vyhodnotit přítomnost nebo nepřítomnost zlomeniny., Ultrasonografie je relativně levná a je snadno dostupná zobrazovací metoda, kterou lze použít k potvrzení částečné nebo úplné ruptury šlachy.27 hypoechoických oblastí, které jsou v souladu s degenerativní tkání a zvýšenou tloušťkou šlachy, jsou důležitými nálezy na ultrazvuku.11 nálezy akutních slz zahrnují mezery v místě prasknutí, hyperemické roztržené konce šlachy a sběr tekutin kolem místa prasknutí.11 MRI je také užitečné při identifikaci tendinopatie a může poskytnout přesnější informace o rozsahu zapojení.,27 v souladu s tendinózou může MRI také vykazovat rozsáhlé zesílení šlach od vložení do muskulotendinózního spojení.11 důležité je, že pacienti, kteří jsou asymptomatičtí, mohou také vykazovat abnormality MRI odpovídající edému sekundárnímu ischemii.27

jaká je léčba FQ indukované tendinopatie / prasknutí šlachy?

Po zjištění závažnosti zapojení v případě tendinopatie vyvolané FQ antibiotika, léčba by měla zahrnovat odpočinek a snižuje fyzickou zátěž na šlachy.46 léčba FQ by měla být přerušena a zahájena fyzikální terapie.,44 Během prvního měsíce rehabilitace jako Achilles tendinopatie, postižené šlachy by měly být chráněny s pata výtah, counterforce osvěžující, a berlí ke snížení zatížení v tahu předány Achillovy šlachy při chůzi po dobu šesti týdnů do šesti měsíců.47 přibližně 50 procent pacientů se zotaví do 30 dnů, přičemž 25 procent pacientů má příznaky přetrvávající déle než dva měsíce.4,48 v některých případech může být vyžadován přísný odpočinek na lůžku s obsluhou, zejména u starších osob.,27 Protože může dojít k protržení a to i pozdě v průběhu léčby nebo po vysazení FQ použití, pacientů, kteří dostávali FQ by měly být poučeny, aby okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud příznaky, jako je zarudnutí, bolest, otoky a ztuhlost, rozvíjet.44 tendinóza se obvykle zotavuje v průběhu týdnů, obvykle do dvou měsíců po ukončení léčby FQ.11 včasná diagnóza založená na rozpoznání příznaků připomínajících tendinopatie, následuje FQ přerušení léčby a podpůrná léčba, může zabránit přetržení šlachy a zánět šlach.,44 V případech FQ-indukované šlachy, ortopedická léčba by měla pokračovat, stejně jako v jiných případech šlachy narušení, s přihlédnutím k operativní terapii po posouzení možných rizik versus očekávaný přínos chirurgické intervence.27.

Jaké závěry lze vyvodit z dostupných údajů o FQ-indukované tendinopatie/šlachy?

FQs by měl být používán opatrně u pacientů s rizikovými faktory spojené s zánět šlach, jako je pokročilý věk, historie šlachy, používání kortikosteroidů, a/nebo akutní nebo chronické renální dysfunkce.,44 souhrn charakteristických rysů FQ indukované tendinopatie / prasknutí šlachy je uveden v tabulce 1. Tendinitida může být špatně diagnostikována jako dnavá erupce, infekce nebo žilní trombóza (postižení oblasti nohou).44 vzhledem k tomu, že Achillova tendinitida může být oslabující a může vést k prasknutí, mohou lékaři potřebovat sledovat změny chůze a příznaky naznačující tendinopatii u pacientů léčených FQ.44 ačkoli Achilles tendinopatie je obecně výsledkem opakovaného zranění, je užitečné mít na paměti možnost neobvyklých příčin, jako je tendinóza vyvolaná drogami a slza.,11 způsoby ultrazvuku a MRI jsou cenné při hodnocení přítomnosti, rozsahu a závažnosti postižení šlachy, pokud se objeví příznaky a příznaky tendinopatie.11 z klinického hlediska může být obtížné prokázat vztah příčiny a následku mezi lékem a vedlejším účinkem. To platí o prasknutí šlachy, ke kterému může dojít v nepřítomnosti příčinného léku, zejména proto, že hlášené případy často měly koexistující rizikové faktory., Množství klinických zpráv, patologických nálezů a experimentálních modelů však společně podporuje silnou korelaci mezi použitím FQ a tendinopatií. Na závěr, zda FQ antibiotikum, je vhodné lék předepsat je nakonec rozhodnutí, že lékař musí provést v závislosti na příčině a typu infekce, přítomnost nebo nepřítomnost pacient-specifické rizikové faktory, a klinicky relevantní alternativy, které jsou k dispozici.,d=“575545405f“>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,7-násobné zvýšení pro všechny tendinopatie
1.3-násobné zvýšení pro šlachy
4.1-násobné zvýšení Achillovy šlachy ruptury
46-násobné zvýšení šlachy současně kortikosteroidy expozice
1,5-násobné zvýšení šlachy poruchy pokud je věk >60 let
2.7-násobné zvýšení šlachy pokud je věk >60 let Ovlivněna tendons11,33,44 Achillovy šlachy nejčastěji postižené (89.,8% případů)
Více jiných šlach hlášena
Až 50% případů s bilaterální zapojení
Příznaky zánět šlach často předcházejí šlachy až o 2 týdny Latence období tendinopathy3,4,6,15 Medián nástupu na 6 dní (85% případů během prvního měsíce)
Až 50% případů po fluorochinolonů přerušeno