Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) je iminopyrrolidone a isomery 1-carboxamido-2-kyan-aziridine, který byl vyvinut v pozdní 1960 jako imunostimulační činidla pro použití v adjuvantní léčby rakoviny . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.- hexan-2-one) patří do nové třídy protinádorových léků, které indukují apoptózu nádoru zvýšením množství reaktivních druhů kyslíku v rakovinných buňkách, které jsou již pod oxidačním stresem., Hlavním protinádorovým mechanismem je snížená buněčná schopnost vyčistit reaktivní druhy kyslíku vazbou sloučenin se sulfhydrylovými skupinami, jako je glutathion. To má za následek hromadění těchto reaktivních forem kyslíku, s následným snížením mitochondriálního membránového potenciálu a související mitochondriální otok a narušení, únik cytochromu C a aktivaci kaspázy-8-dependentní apoptózy mechanismem ., Imexon také inhibuje protein překladu, jak bylo prokázáno ve studii o vlivu imexon jako inhibitor hypoxie vyvolávající faktor-1 alfa, který je významným faktorem pro přežití nádorové buňky rostoucí v mírném prostředí kyslíku . Imexon nesnížil transkripci nového faktoru alfa vyvolávajícího hypoxii-1, ale snížil jeho syntézu. Tento inhibiční účinek na překlad byl nespecifický, ale byl součástí obecného snížení translace bílkovin způsobeného imexonem.,

Jak in vitro, tak u předklinických zvířecích modelů vykazuje imexon aktivitu proti řadě nádorových buněk se zvláště vysokou aktivitou v buňkách linie B-buněk . Jiné Předklinické údaje také prokázaly aktivitu proti různým nádorovým buňkám a buněčným liniím, včetně prsu, nemalobuněčného karcinomu plic a rakoviny prostaty . Ve všech následně publikovaných studiích fáze I a fáze I / II se onemocnění stabilizovalo u jednotlivých pacientů s pokročilými malignitami různého druhu., U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, melanomem, rakovinou prsu a Hodgkinovým lymfomem byly částečné nebo úplné odpovědi .

v kombinaci s docetaxelem nebo dakarbazinem má imexon synergickou aktivitu v buněčných liniích melanomu a myelomu . To je pravděpodobně způsobeno vyčerpáním buněčného glutathionu imexonem s následnou redukcí aktivity glutathion-S-transferázy. In vitro byla zvýšená aktivita glutathion-S-transferázy spojena s rezistencí na docetaxel, zatímco snížená enzymová aktivita vede ke zvýšení cytotoxicity vyvolané docetaxelem ., Jiné studie ukázaly, že karcinom prsu buněk se zvýšenou expresí redox genů, jako jsou glutathion-S-transferázy byly spojeny s nedostatkem docetaxel reakci . V myších xenograftových modelech a lidských buněčných liniích karcinomu pankreatu došlo k synergii mezi imexonem a gemcitabinem.,

Pozorovací studie V otevřené fázi I/II studie u 33 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kterým byl podáván intravenózní imexon 50-1000 mg/m2), 20 vyvinutý progresivní onemocnění, jeden dosaženo minimální odpověď, definovaná jako snížení sérového M-proteinu 25-49% a/nebo snížení v moči M-protein 50-89%, a 12 měli stabilní onemocnění po dobu nejméně 3 měsíců . U 18 pacientů byly hematologické nežádoucí účinky; nejčastěji byla hlášena anémie,ale pouze u dvou pacientů se vyvinula anémie stupně 3-4., Leukopenie stupně 3-4 nebo trombocytopenie se vyvinuly u tří a čtyř pacientů. Vyšetřovatelé nepovažovali hematologické nežádoucí účinky za související s imexonem ve 12 z 18 případů, protože všichni pacienti byli těžce předem léčeni. Nejčastější non-hematologické nežádoucí účinky byly nevolnost (n = 27), zvracení (n = 20), bolest hlavy (n = 11), slabost (n = 10), zácpa (n = 6), a únava, zvýšení kreatininu a bolesti zad (čtyři). Jako nežádoucí účinky stupně 3-4 byly zaznamenány pouze bolesti hlavy (n = 1) a zhoršení renálních funkcí (n = 2)., Jako u pacientů s myelomem jsou zvláště citlivé na renální komplikace, podrobnou analýzu všech nežádoucích účinků hlášených pro zhoršení funkce ledvin byla provedena. Všechny čtyři hlášené zvýšení koncentrací kreatininu však bylo považováno za související s toxicitou 3. stupně u jednoho pacienta, což byla jediná zaznamenaná závažná nežádoucí příhoda. Nedošlo k žádným úmrtím.

V otevřené fáze I zvyšování dávky studie v 18 dospělých pacientů s inoperabilním metastatického melanomu, stadium III–IV imexon byl v kombinaci s dakarbazin, s phase II rozšíření v 50 pacientů ., Maximální tolerovaná dávka imexonu byla 1000 mg / m2. U čtyř pacientů byly částečné odpovědi a stabilní onemocnění u 17 z 68 pacientů. Medián bez progrese a celkové přežití u všech pacientů byl 2, 0 a 12 měsíců. Celkové přežití u 31 pacientů s normálními aktivitami laktátdehydrogenázy na počátku bylo více než 22 měsíců. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v této studii byly nausea (n = 52), únava (n = 48), zvracení (n = 35), průjem (n = 31), zácpa (n = 28), anémie (n = 26), horečka (n = 24) a anorexie (n = 23)., Dva pacienti měli neutropenii stupně 3-4, dva měli trombocytopenii stupně 3-4 a čtyři měli anémii stupně 3-4. Ve všech cyklech léčby u 68 pacientů bylo 34 závažných nežádoucích účinků. Sedm z nich byly považovány za pravděpodobně související s hodnoceným terapie, hypoxie (n = 2) a restriktivní kardiomyopatie, akutní hepatorenální selhání, plicní edém, neutropenie a anémie (každý jednu).

Ve studii fáze I intravenózní imexon + gemcitabinem jako první linie léčby pokročilého karcinomu pankreatu, 105 dospělých obdržel 340 léčebných cyklech ., Maximální tolerovaná dávka imexonu byla 875 mg / m2; bylo hodnoceno 79 pacientů. Tam byla potvrzena částečná odpověď v devět (medián trvání 8.7 měsíců), nepotvrzené částečnou odpověď v sedm, stabilní onemocnění u 38 (medián 4,3 měsíce), a progresivní onemocnění v 25. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava (n = 77), anémie (n = 71), bolesti břicha (n = 55), leukopenie (n = 51), a trombocytopenie (n = 45); zvýšen jaterních enzymů, hyperbilirubinémie, dušnost, tromboembolie, a lymfopenie byly také hlášeny.,

Ve studii fáze I intravenózní imexon + docetaxelem u pacientů s pokročilé rakoviny prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, rakoviny prostaty a rakoviny, 34 dospělých obdržel celkem 108 cyklů léčby . Maximální tolerovaná dávka imexonu byla 1300 mg / m2. V případech nemalobuněčného karcinomu plic a rakoviny prostaty byly dvě částečné odpovědi a dvě menší odpovědi v případech karcinomu prsu a nemalobuněčného karcinomu plic. Devět pacientů mělo stabilní onemocnění (šest s rakovinou prostaty a tři s nemalobuněčnými plicními karcinomy)., Šest pacientů mělo stabilní onemocnění po dobu ≥ 3 měsíců (jeden s karcinom prsu, dva s rakoviny prostaty, a tři s nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů). Nejčastější stupně 3-4 byly nežádoucí účinky neutropenie (n = 26 pacientů; 6.5%), únava (n = 24), anémie (n = 20), lymfopenie (n = 19%), dušnost (n = 14) a průjem (n = 14). Nejčastější nežádoucí reakce omezující dávku, nekardiální bolest na hrudi/bolest na hrudi stupně 3, se vyskytla během nebo krátce po infuzi přípravku imexon u čtyř pacientů. Mezi další běžné nežádoucí účinky nízkého stupně patří nevolnost (n = 20) a anorexie (n = 16)., Laboratorní abnormality zahrnovaly stupeň 1-2 hypomagnezémie (n = 12), hyperkalémie (n = 6), hypoalbuminémie (n = 5), hypokalémie (n = 4), hypokalcémie (n = 3), hyponatrémie, zvýšené hodnoty aminotransferáz a bilirubinu (každý po dvou), a zvýšenou hladinu kreatininu (n = 1).