KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Azithromycin je makrolidové antibakteriální lék,

Farmakodynamika

na Základě zvířecích modelech infekce, antibakteriální účinek azithromycinu se zdá koreluje s poměrem plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase, aby se minimální inhibiční koncentrace (AUC/MIC) některé patogeny (S. pneumoniae a S. aureus)., Hlavní farmakokinetický / farmakodynamickýparametr, který je nejlépe spojen s klinickým a mikrobiologickým lékem, nebyl objasněn v klinických studiích s azithromycinem.

Srdeční Elektrofyziologie

QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované paralelní studii ve 116 healthysubjects, kteří dostávali buď chlorochin (1000 mg) samotným nebo v kombinaci s perorálně azithromycin(500 mg, 1000 mg, 1500 mg jednou denně). Současné podávání azithromycinu zvýšilo QTcinterval v závislosti na dávce a koncentraci., Ve srovnání s chlorochinem sám, maximální průměr (95% horní hranici spolehlivosti) zvýšení QTcF bylo 5 (10) ms, 7 (12) ms a 9 (14)ms se současné podávání 500 mg, 1000 mg nebo 1500 mg azithromycinu, resp.

Od střední hodnoty Cmax azithromycinu po 500 mg IV dávka více než 1 hr je vyšší než themean Cmax azithromycinu po podání 1500 mg perorální dávky, je možné, že QTcmay být delší, aby ve větší míře s IV azithromycin v těsné blízkosti jedné hodiny infuze of500 mg.,

Farmakokinetika

U pacientů hospitalizovaných s komunitní pneumonií, kteří dostávali jednorázovou denní jedna-hourintravenous infuze po dobu 2 až 5 dnů 500 mg azithromycinu v koncentraci 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. dosaženo bylo 3.63 ± 1.60 mcg/mL, zatímco 24-hodinové minimální úroveň byla 0.20 ± 0.15 mg/mL a AUC24 byla 9.60 ± 4.80 mg·hr/mL.

průměr Cmax, 24-hodinové minimální a AUC24 hodnoty byly 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 mg/mL, and8.03 ± 0.,86 mcg * hr / mL u normálních dobrovolníků, kteří dostávají 3hodinovou intravenózní infuzi500 mg azithromycinu v koncentraci 1 mg / ml. Podobné farmakokinetické hodnoty byly získány hospitalizovaných pacientů hospitalizovaných s komunitní pneumonií, kteří obdrželi stejný 3-hvězdičkový dosageregimen pro 2-5 dnů.

Srovnání plazmatické farmakokinetické parametry po 1. a 5. denní dávky 500 mgintravenous azithromycin ukázal pouze 8% zvýšení Cmax, ale 61% nárůst AUC24 reflectinga trojnásobné zvýšení C24 minimální hladiny.,

Distribuce

sérum bílkoviny azithromycin je variabilní v rozmezí koncentrace sbližování expozice člověka, klesá z 51% 0.02 mcg/mL do 7% na 2 mcg/mL.

koncentrace tkáně nebyly získány po intravenózních infuzích azithromycinu, ale po perorálním podání u lidí bylo prokázáno, že azithromycin proniká do tkání, včetně kůže, plic, mandlí a děložního čípku.

hladiny tkáně byly stanoveny po jednorázové perorální dávce 500 mg azithromycinu u 7 gynekologických pacientů., Přibližně 17 hod po podání, koncentrace azithromycinu byly 2,7 mg/g v ovariální tkáni, 3.5 g/g v děložní tkáně a 3,3 µg/g v salpinx. Následující režim dávkování 500 mg první den, následovaný 250 mg denně po dobu 4 dnů, koncentrace v mozkomíšním moku byly menší než 0,01 mg/mL v přítomnosti non-zánět mozkových blan.

metabolizmus

in vitro a in vivo studie k posouzení metabolismu azithromycinu nebyly provedeny.,

Odstranění

Plazmatické koncentrace azithromycinu po jednorázové dávce 500 mg perorální a IV dávky poklesly v polyphasic vzor s průměrnou zdánlivou plazmatickou clearance 630 mL/min a terminální eliminační poločas z 68 hr. Prodloužený terminální poločas je myšlenka být kvůli rozsáhlé zavádění a následné uvolňování léčiva z tkání.,

V opakovaném studii u 12 zdravých dobrovolníků za použití 500 mg (1 mg/mL) hodinu intravenousmax dávkování po dobu pěti dnů, množství podávaného azithromycinu dávky se vylučuje v moči za 24 hod bylo o 11% po 1. dávce a 14% po 5. dávce. Tyto hodnoty jsou vyšší než hlášených 6% vylučovaných beze změny močí po perorálním podání azithromycinu. Biliární vylučování je hlavní cestou eliminace nezměněného léčiva po perorálním podání.,

Specifické Populace

Renální Insuficience

farmakokinetiku Azithromycinu byly zkoumány ve 42 dospělých (21 až 85 let) s různým stupněm poškození funkce ledvin. Po perorálním podání jedné dávky 1 000 mg dávka azithromycinu, průměrné hodnoty Cmax a AUC0-120 se zvýšila o 5.1% a 4,2%, respektive u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR 10-80 mL/min) ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (GFR >80 mL/min)., Střední hodnoty Cmax a AUC0-120 vzrostly o 61% a 35%, respektive u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <10 mL/min) ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (GFR >80 mL/min).

jaterní insuficience

farmakokinetika azithromycinu u osob s poruchou funkce jater nebyla stanovena.

pohlaví

neexistují žádné významné rozdíly v dispozice azithromycinu mezi mužskými a ženskými subjekty. Na základě pohlaví se nedoporučuje žádná úprava dávkování.,

Geriatričtí pacienti

farmakokinetické studie s intravenózním azithromycinem nebyly u starších dobrovolníků provedeny. Farmakokinetika azithromycinu po perorálním podání u starších dobrovolníků (65-85 let) byla podobná farmakokinetice u mladších dobrovolníků (18-40 let) pro 5denní léčebný režim. .

Pediatričtí pacienti

farmakokinetické studie s intravenózním azithromycinem nebyly u dětí provedeny.,

lékové Interakce

byly provedeny interakční studie s perorálně azithromycin a další léky mohly být podávány současně. Účinky souběžného podávání azithromycinu na farmakokinetiku jiných léků jsou uvedeny v Tabulce 1 a účinky jiných léků na farmakokinetiku azithromycinu jsou uvedeny v Tabulce 2.

současné podávání azithromycinu v terapeutických dávkách mělo mírný účinek na farmakokinetiku léčiv uvedených v tabulce 1. Při současném podávání azithromycinu se nedoporučuje žádná úprava dávkování léčiv uvedených v tabulce 1.,

současné podávání azithromycinu s efavirenzem nebo flukonazolem mělo mírný vliv na farmakokinetiku azithromycinu. Nelfinavir významně zvýšil Cmax a AUC azithromycinu. Při podávání s léky uvedenými v tabulce 2 se nedoporučuje úprava dávkování azithromycinu .

Tabulka 1. Lékové interakce: farmakokinetické parametry pro souběžně podávané léky vprezence azithromycinu

Tabulka 2. Lékové interakce: farmakokinetické parametry azithromycinu v Přítomnostispolu podávaných léků .,

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Azithromycin působí vazbou na 23S rRNA 50S ribozomální podjednotky citlivých mikroorganismů inhibuje syntézu bakteriálních proteinů a brání shromáždění 50S ribozomální podjednotku.

rezistence

Azithromycin vykazuje zkříženou rezistenci vůči erythromycinu. Nejčastěji se vyskytujícím mechanismem rezistence na azithromycin je modifikace cíle 23S rRNA, nejčastěji methylací., Ribozomální modifikace mohou určit křížovou rezistenci na jiné makrolidy, linkosamidy a streptogramin B (MLSB fenotyp).bylo prokázáno, že

antimikrobiální aktivita

Azithromycin je účinná proti následujícím mikroorganismům, a to jak in vitro, tak u klinických infekcí.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Nejméně 90 procent z těchto bakterií vykazují in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC) méně než nebo se rovná náchylné zarážky pro azithromycin proti izoláty podobné rodu nebo organismu skupiny. Účinnost azithromycinu při léčbě klinických infekcí způsobených těmito bakteriemi však nebyla stanovena v odpovídajících a dobře kontrolovaných klinických studiích.,

Aerobní Gram-Pozitivní Bakterie,

Streptokoky (Skupiny C, F, G)
Viridans skupina streptokoky

Gram-Negativní Bakterie,

Bordetella pertussis

Anaerobní Bakterie

Peptostreptococcus species
Prevotella bivia,

Jiné Bakterie,

Ureaplasma urealyticum

Testování Citlivosti

Pro specifické informace týkající se citlivosti testu interpretační kritéria a související zkušební metody a kontroly kvality a normy, které byly uznány FDA pro tento lék, viz: https://www.fda.gov/STIC.,

Zvířat, Toxikologie A/Nebo Farmakologie

Fosfolipidóza (intracelulární akumulace fosfolipidů) byla pozorována v některých tkáních myší, potkanů, psů a vzhledem k několikanásobné perorální dávky azithromycinu. Bylo prokázáno v mnoha orgánových systémů (např. oko, míšních nervových uzlin, jater, žlučníku, ledvin, sleziny a/nebo slinivky břišní) u psů a potkanů azithromycin v dávkách, které, vyjádřeno na základě plochy povrchu těla, jsou podobné nebo nižší než nejvyšší doporučená dávka dospělého člověka., Ukázalo se, že tento účinek je reverzibilní po ukončení léčby azithromycinem. Na základě farmakokinetických údajů, fosfolipidóza byla pozorována u potkanů (50 mg/kg/den, dávka) na pozorované maximální plasmatické koncentrace 1,3 µg/mL (1,6 násobek pozorována Cmax 0.821 mcg /mL u dospělých dávka 2 g). Podobně bylo prokázáno u psů (10 mg/kg/den, dávka) pozorovány maximální sérové koncentrace 1 ug /mL (1,2 násobek pozorována Cmax 0.821 mcg /mL u dospělých dávka 2 g).,

Fosfolipidóza byla také pozorována u novorozeneckých potkanů dávkovaných po dobu 18 dnů při dávce 30 mg / kg / den, což je méně než pediatrická dávka 60 mg/kg na základě plochy povrchu těla. To nebyl pozorován u novorozených potkanů léčených po dobu 10 dnů při 40 mg/kg/den s maximální sérové koncentrace 1,86 mcg /ml, přibližně 1,5 krát Cmax 1,27 µg/ml v pediatrické dávky. Fosfolipidóza byl pozorován u novorozených psů (10 mg/kg/den) v maximální znamenat celý krevní koncentrace 3.54 mcg /ml, přibližně 3 krát pediatrické dávka Cmax., Význam nálezů pro zvířata a pro člověka není znám.

Klinické Studie

Komunitní Pneumonie

V kontrolované studii komunitní pneumonie prováděny v USA,, azithromycin (500 mg v jedné denní dávce intravenózně po dobu 2 až 5 dnů, následuje 500 mg/den orální cestou k dokončení 7 až 10 dnů léčby) byla srovnávána na cefuroxim (2250 mg/den ve třech dílčích dávkách, podávaná intravenózně po dobu 2 až 5 dnů, poté následuje 1000 mg/den ve dvou rozdělených dávkách orální cestou k dokončení 7 až 10 dnů léčby), s nebo bez erytromycin. U 291 pacientů, kteří byli hodnoceni pro klinickou účinnost, míra klinického výsledku, tj.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pacientů s komunitní pneumonií, kteří dostávali azithromycin ve stejném režimu, bylo hodnoceno pro klinickou účinnost. Míra klinického výsledku, tj.,d úspěch (lék + lepší) u 84 pacientů viděl na 10 až 14 dní po terapii, byly následující:

Klinického Výsledku	Azithromycin
Vyléčit	60%
Lepší	29%
Úspěch (Lék + Lepší)	89%

Mikrobiologické stanovení v obou studiích byly provedeny před zahájením léčby navštívit a případně byly přehodnoceny na pozdější návštěvy., Sérologické testování bylo provedeno na základních a závěrečných návštěvních vzorcích. Tyto kombinované předpokládaný výskyt bakteriální eradikace sazby byly získány z hodnocených skupin:

v Kombinaci Bakteriální Eradikace Sazby na Azithromycin:

předpokládaná bakteriologické výsledky na 10 až 14 dní po terapii u pacientů léčených přípravkem azithromycin s důkazy (sérologie a/nebo kultura), atypické patogeny pro obě zkoušky byly následující: