Myopatie/Rhabdomyolýza,

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, občas způsobuje myopatii projevující se jako svalová bolest, citlivost nebo slabost s kreatinkinázy (CK) vyšší než desetinásobek horní hranice normálu (ULN). Myopatie někdy má formu rabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj sekundární k myoglobinurii a došlo k velmi vzácným úmrtím., Riziko myopatie je zvýšeno tím, že vysoké hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy inhibiční aktivita v plazmě (tj. zvýšené simvastatin a simvastatin kyselina plazmatické hladiny), což může být způsobeno částečně, k interakci léků, které interferují se simvastatinem metabolismus a/nebo transportní cesty (viz bod 4.5).

stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je riziko myopatie / rabdomyolýzy spojeno s dávkou., V klinické studii databázi, ve které 41,413 pacienti byli léčeni přípravkem Zocor, 24,747 (přibližně 60 %) z nich bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0.03 %, o 0,08 % a 0,61 % při 20, 40 a 80 mg/den, resp. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léčivé přípravky byly vyloučeny.

V klinické studii, ve které pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčených přípravkem Zocor 80 mg/den (střední doba sledování o 6,7 let), byla incidence myopatie byla přibližně 1.,0% ve srovnání s 0, 02% u pacientů v dávce 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého následujícího roku léčby byl přibližně 0, 1 % (viz body 4.8 a 5. 1).

riziko myopatie je vyšší u pacientů užívajících simvastatin 80 mg ve srovnání s jinými terapiemi na bázi statinu s podobnou účinností snižující LDL-C., Proto 80 mg dávka přípravku Zocor by měl být používán pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli svých cílů léčby při nižších dávkách, a když výhody, se očekává, že převáží potenciální rizika. U pacientů užívajících simvastatin 80 mg, u nichž je interakce agenta je zapotřebí nižší dávka simvastatinu nebo alternativní statin-založené režim s nižším potenciálem pro lékové interakce by měl být používán (viz níže Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakce léčivých přípravků a body 4.2, 4.,3 a 4,5).

V klinických studiích, ve kterých pacienti ve vysokém riziku kardiovaskulárních onemocnění byli léčeni simvastatinem 40 mg/den (střední doba sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie byla přibližně 0,05% pro non-Čínských pacientů (n = 7367) ve srovnání s 0.24 % pro Čínské pacienty (n = 5468). Zatímco jediná Asijská populace hodnocená v této klinické studii byla čínská, při předepisování simvastatinu asijským pacientům by měla být použita opatrnost a měla by být použita nejnižší potřebná dávka.,

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu kyseliny a zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížená funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nositeli SLCO1B1 c. 521T>C genotypu.

pacienti nesoucí alelu genu SLCO1B1 (c.,521t>C) kódování méně aktivního proteinu OATP1B1 má zvýšenou systémovou expozici kyseliny simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko vysoké dávky (80 mg) myopatie související se simvastatinem je obecně asi 1% bez genetického testování. Na základě výsledků VYHLEDÁVACÍHO procesu, homozygotní alela C dopravci (nazývané také CC), kteří byli léčeni 80 mg mají 15% riziko myopatie během jednoho roku, zatímco riziko v heterozygot C alelu dopravci (CT) je 1,5%. Odpovídající riziko je 0, 3% u pacientů s nejčastějším genotypem (TT) (viz bod 5.2)., Pokud jsou k dispozici, genotypizace na přítomnost C alely by měla být považována jako část přínosů a rizik před předepsáním 80 mg simvastatinu u jednotlivých pacientů a vysoké dávky se vyhnout v těch zjištěno, že nést CC genotyp. Absence tohoto genu při genotypizaci však nevylučuje, že se může stále vyskytnout myopatie.

měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti jakékoli věrohodné alternativní příčiny zvýšení CK, protože to ztěžuje interpretaci hodnoty., Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny na začátku (> 5 x ULN), hladiny by měly být znovu měřeny do 5 až 7 dnů později, aby se potvrdily výsledky.

Před zahájením léčby

u Všech pacientů zahájením terapie simvastatinem, nebo jejichž dávka simvastatinu je zvýšené, by měli být poučeni o riziku myopatie a řekl, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost.

je třeba Opatrnosti u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu., Za účelem stanovení referenční výchozí hodnoty by měla být před zahájením léčby měřena hladina CK v následujících situacích:

• starší pacienti (věk ≥ 65 let).

• ženské pohlaví.

• poškození ledvin.

• nekontrolovaná hypotyreóza.

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch.

• předchozí anamnéza svalové toxicity se statinem nebo fibrátem.

• zneužívání alkoholu.

v takových situacích by mělo být zváženo riziko léčby ve vztahu k možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování., Pokud pacient již dříve zažil svalové poruchy na colestipol nebo statinu, léčba s jiným členem třídy by měla být zahájena pouze s opatrností. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny na začátku (> 5 x ULN), léčba by neměla být zahájena.

během léčby

pokud se během léčby statinem vyskytne bolest svalů, slabost nebo křeče, je třeba měřit jejich hladiny CK., Pokud se tyto hladiny zjistí, že při absenci namáhavého cvičení jsou významně zvýšeny (> 5 x ULN), léčba by měla být zastavena. Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí, i když jsou hladiny CK < 5 x ULN, lze zvážit přerušení léčby. Pokud je podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu, léčba by měla být přerušena.

během nebo po léčbě některými statiny byly velmi vzácné zprávy o nekrotizující myopatii zprostředkované imunitou (IMNM)., IMNM je klinicky charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny (viz bod 4.8).

Pokud se příznaky vyřešit a hladiny CK vrátí k normálu, pak re-zavedení statinů nebo zavedení alternativního statinu může být považována za nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

u pacientů titrovaných na dávku 80 mg byla pozorována vyšší míra myopatie (viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelné měření CK, protože mohou být užitečné pro identifikaci subklinických případů myopatie., Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování zabrání myopatii.

Terapie simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou operaci a při žádné významné zdravotní nebo chirurgický stav supervenes.

opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi s léčivými přípravky (viz také bod 4.,5)

riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným podáváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, léčivými přípravky obsahujícími kobicistat), stejně jako gemfibrozilu, cyklosporinu a danazolu. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4. 3).,

riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným podáváním amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno současným užíváním lomitapidu se simvastatinem.,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (činidly, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) nevyhnutelná, musí být léčba simvastatinem během léčby pozastavena (a zváženo použití alternativního statinu). Při kombinaci simvastatinu s některými jinými méně účinnými inhibitory CYP3A4 je navíc třeba postupovat opatrně: flukonazol, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4. 5). Je třeba se vyvarovat současného příjmu grapefruitové šťávy a simvastatinu.

použití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3)., Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu neměla překročit 10 mg denně u pacientů užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu. (Viz body 4. 2 a 4.5.) Při předepisování fenofibrátu simvastatinem je třeba dbát opatrnosti, protože buď přípravek může způsobit myopatii, pokud je podáván samostatně.

Simvastatin nesmí být podáván současně se systémovými formulacemi kyseliny fusidové nebo do 7 dnů od ukončení léčby kyselinou fusidovou., U pacientů, u kterých je použití systémové kyseliny fusidové považováno za nezbytné, by měla být léčba statinem přerušena po celou dobu léčby kyselinou fusidovou. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) u pacientů užívajících kyselinu fusidovou a statiny v kombinaci (viz bod 4.5). Pacient by měl být poučen, aby okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se žádné příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivost. Léčba statinem může být znovu zavedena sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové., Ve výjimečných případech, kdy dlouhodobá systémová kyselina fusidová je potřeba, např. pro léčbu závažných infekcí, je třeba pro současné podávání simvastatinu a kyselina fusidová by měl být považován pouze případ od případu a pod přísným lékařským dohledem.

je třeba se vyvarovat kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazem. U pacientů s HoFH, kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně s lomitapid třeba se vyvarovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).,

Pacienti užívající jiné léky označené jako mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4 současně se simvastatinem, zejména vyšší simvastatin v dávkách, mohou mít zvýšené riziko myopatie. Při současném podávání simvastatinu se středním inhibitorem CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2 – až 5krát), může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně závažných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazem, se doporučuje maximální dávka 20 mg simvastatinu (viz bod 4.2).,

Simvastatin je substrátem efluxního transportéru rezistentního na karcinom prsu (BCRP). Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir) může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu a zvýšené riziko myopatie; proto se úprava dávky simvastatinu by měly být považovány za v závislosti na předepsané dávce., Současné podávání elbasvir a grazoprevir se simvastatinem nebyla studována; nicméně, dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů léčených současně léky s produkty obsahující elbasvir nebo grazoprevir (viz bod 4.5).

Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a lipidy modifikující dávkách (≥ 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová), z nichž může způsobit myopatii při samostatném podávání.

v klinické studii (medián sledování 3.,9 let), která zahrnovala pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění a s dobře kontrolovaných hladin LDL-C na simvastatin 40 mg/den, s nebo bez ezetimib 10 mg, tam byl žádný inkrementální přínos na kardiovaskulární výsledky s přídavkem lipidů-úprava dávky (≥1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová)., Proto, lékaři zvažující kombinovanou léčbu s simvastatinu a lipidy-úprava dávky (≥ 1 g/den) niacinu (nikotinové kyseliny) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty bedlivě sledovat jakékoliv známky a příznaky svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z přípravků.

navíc v této studii byl výskyt myopatie přibližně 0.,24 % u Čínských pacientů simvastatinem 40 mg nebo s ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg ve srovnání s 1.24 % u Čínských pacientů simvastatinem 40 mg nebo s ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg podáván současně s řízeným uvolňováním kyseliny nikotinové/laropiprant 2000 mg/40 mg. Zatímco pouze Asijské populace hodnocena v této klinické studii byl Číňan, protože výskyt myopatie je vyšší v Čínské než v non-Čínské pacienty, je současné podávání simvastatinu s lipidy modifikující dávkách (≥1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) se nedoporučuje v Asijských pacientů.,

Acipimox je strukturálně příbuzný niacinu. Ačkoli acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků souvisejících se svalem může být podobné niacinu.

Daptomycin

byly hlášeny případy myopatie a / nebo rabdomyolýzy u inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu) současně podávaných s daptomycinem. Opatrnosti je třeba při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, buď jako agent, mohou způsobit, myopatie a/nebo rabdomyolýza při samostatném podávání., Je třeba zvážit dočasné pozastavení přípravku Zocor u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínosy současného podávání nepřevažují riziko. Poraďte předepisování informace daptomycinu získat další informace o této potenciální interakce s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) a pro další pokyny týkající se monitorování. (viz bod 4.5).

Jaterní účinky,

V klinických studiích, přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN) sérových transamináz se vyskytlo v několika dospělých pacientů, kteří dostávali simvastatin., Když byl simvastatin u těchto pacientů přerušen nebo přerušen, hladiny transaminázy obvykle pomalu klesaly na úroveň před léčbou.

doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby a poté, pokud je klinicky indikována. U pacientů titrována až na 80 mg dávka by měla obdržet další test před titrací, je 3 měsíce po titraci dávky na 80 mg a poté pravidelně (např. dvakrát ročně) za první rok léčby., Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých se vyvinou zvýšené hladiny sérových transamináz, a u těchto pacientů by měla být měření opakována okamžitě a poté prováděna častěji. Pokud hladiny transaminázy vykazují známky progrese, zejména pokud stoupnou na 3 x ULN a jsou perzistentní, měl by být simvastatin přerušen. Všimněte si, že ALT může vycházet ze svalu, proto alt stoupající s CK může naznačovat myopatii (viz výše myopatie/rabdomyolýza).,

u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, se vyskytly vzácné postmarketingové zprávy o fatálním a nefatálním jaterním selhání. Pokud během léčby přípravkem Zocor dojde k vážnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkou, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie,restartujte Zocor.

přípravek by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.,

stejně jako u jiných činidel snižujících hladinu lipidů bylo po léčbě simvastatinem hlášeno mírné (< 3 x ULN) zvýšení sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby simvastatinem, byly často přechodné, nebyly doprovázeny žádnými příznaky a přerušení léčby nebylo nutné.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem budoucích diabetes, může produkovat úroveň hyperglykémie, kde formální diabetes care je vhodné., Toto riziko však převažuje snížením vaskulárního rizika statiny, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statinem. U rizikových pacientů (glukózy nalačno 5.6 až 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měl být sledován jak klinicky, biochemicky podle národních směrnic.

intersticiální plicní onemocnění

u některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8)., Prezentující funkce mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdraví (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Pokud existuje podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, měla by být léčba statinem přerušena.

Pediatrické populace

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců Tanner stupeň II a výše a dívky, které byly alespoň jeden rok po menarche., Pacienti léčení simvastatinem měli obecně podobný profil nežádoucích účinků jako u pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl žádný detekovatelný vliv na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců nebo dívek, nebo žádný vliv na menstruační délka cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívající ženy by měly být během léčby simvastatinem poučeny o vhodných antikoncepčních metodách (viz body 4.3 a 4. 6)., U pacientů ve věku < 18 let, účinnost a bezpečnost nebyla studována po dobu léčby > 48 týdnů trvání a dlouhodobé účinky na fyzické, intelektuální a sexuální zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let ani u dětí před pubertálními a předmenarchálními dívkami.

pomocná látka

tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.