KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Lubiprostone ist ein lokal wirkender Chloridkanalaktivator, der eine chloridreiche Darmflüssigkeitssekretion erhöht, ohne die Natrium-und Kaliumkonzentrationen im Serum zu verändern. Lubiprostone wirkt durch die spezifische Aktivierung von ClC-2, die ein normaler Bestandteil der apikalen Membran des menschlichen Darms ist, in einer Proteinkinase A–unabhängige Weise.,

Durch die Erhöhung der Darmflüssigkeitssekretion erhöht Lubiprostone die Motilität im Darm, wodurch der Stuhlgang erleichtert und Symptome im Zusammenhang mit chronischer idiopathischer Verstopfung gelindert werden. Patch-Clamp-Zellstudien an menschlichen Zelllinien haben gezeigt, dass der Großteil der positiven biologischen Aktivität von Lubiprostone und seinen Metaboliten nur am apikalen (luminalen) Teil des gastrointestinalen Epithels beobachtet wird.,

Lubiprostone umgeht über die Aktivierung apikaler ClC-2-Kanäle in Darmepithelzellen die antisekretorische Wirkung von Opiaten, die sich aus der Unterdrückung der sekretomotorischen Neuronenerregbarkeit ergibt.Es wurde auch gezeigt, dass die Aktivierung von ClC-2 durch Lubiprostone die Wiederherstellung der Schleimhautbarrierefunktion stimuliert und die intestinale Permeabilität durch die Wiederherstellung von engen Kreuzungsproteinkomplexen in Ex-vivo-Studien des ischämischen Schweinedarms verringert.,

Pharmakodynamik

Obwohl die pharmakologischen Wirkungen von Lubiprostone beim Menschen nicht vollständig untersucht wurden, haben Tierstudien gezeigt, dass die orale Verabreichung von Lubiprostone den Chloridionentransport in das Darmlumen erhöht, die Flüssigkeitssekretion in den Darm verbessert und den Stuhltransit verbessert.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung liegen die Konzentrationen von Lubiprostone im Plasma unter dem Quantitationsniveau (10 pg/ml)., Daher können pharmakokinetische Standardparameter wie Fläche unter der Kurve (AUC), maximale Konzentration (Cmax) und Halbwertszeit (t½) nicht zuverlässig berechnet werden. Es wurden jedoch die pharmakokinetischen Parameter von M3 (nur messbarer aktiver Metabolit von Lubiprostone) charakterisiert.

Absorption

Spitzenplasmakonzentrationen von M3 traten nach einer oralen Einzeldosis von 24 mcg Lubiprostone nach etwa 1,1 Stunden auf. Die Cmax betrug 41,5 pg/ml und die mittlere AUC0-t 57,1 pg•hr / ml., Die AUC0-t von M3 erhöht die Dosis proportional nach einzelnen 24-mcg-und 144-mcg-Dosen von Lubiprostone (6-fache der maximal empfohlenen 24 mcg-Dosis).

Lebensmitteleffekt

Eine Studie wurde mit einer einzigen 72-mcg-Dosis von 3H-markiertem Lubiprostone (3-fache der maximal empfohlenen 24 mcg-Dosis) durchgeführt, um das Potenzial einer Lebensmittelwirkung auf die Absorption, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Lubiprostone zu bewerten. Pharmakokinetische Parameter der Gesamtradioaktivität zeigten, dass Cmax um 55% abnahm, während AUC0-∞ unverändert war, wenn Lubiprostone mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde., Die klinische Relevanz der Wirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Lubiprostone ist nicht klar. Lubiprostone wurde jedoch in den meisten klinischen Studien mit Nahrung und Wasser verabreicht.

Verteilung

In-vitro-Proteinbindungsstudien zeigen, dass Lubiprostone zu etwa 94% an menschliche Plasmaproteine gebunden ist.

Elimination

Metabolismus

Lubiprostone wird durch 15-Positionen-Reduktion, α-Kette β-Oxidation und ω-Kette ω-Oxidation schnell und umfassend metabolisiert., In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht am Metabolismus von Lubiprostein beteiligt sind. Weitere In-vitro-Studien zeigen, dass M3, ein Metabolit von Lubiprostone, durch die Reduktion des 15-Carbonyl-Moiety zu einem Hydroxy-Moiety durch mikrosomale Carbonyl-Reduktase gebildet wird. M3 macht weniger als 10% der Dosis von radioaktiv markiertem Lubiprostone aus.

Tierstudien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Lubiprostone schnell im Magen und Jejunum auftritt, höchstwahrscheinlich ohne systemische Resorption.,

Ausscheidung

Lubiprostone konnte im Plasma nicht nachgewiesen werden; M3 hat jedoch einen t-Bereich von 0,9 bis 1,4 Stunden. Nach einer oralen Einzeldosis von 72 mcg 3H-markiertem Lubiprostone wurden 60% der insgesamt verabreichten Radioaktivität innerhalb von 24 Stunden im Urin und 30% der insgesamt verabreichten Radioaktivität im Kot nach 168 Stunden wiederhergestellt. Lubiprostone und M3 werden nur in Spuren im menschlichen Kot nachgewiesen.

Spezifische Populationen

Männliche und weibliche Patienten

Die Pharmakokinetik von M3 war zwischen männlichen und weiblichen Probanden ähnlich.,

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Sechzehn Probanden im Alter von 34 bis 47 Jahren (8 schwer renal beeinträchtigte Probanden, die eine Hämodialyse benötigten, und 8 Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion) erhielten eine einzelne orale 24-mcg-Dosis von Amitiza. Nach der Verabreichung lagen die Lubiprostone-Plasmakonzentrationen unter der Quantifizierungsgrenze (10 pg/ml). Die Plasmakonzentrationen von M3 lagen im Bereich der Exposition gegenüber früheren klinischen Erfahrungen mit Amitiza.,

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Fünfundzwanzig Probanden im Alter von 38 bis 78 Jahren (9 mit schwerer Leberfunktionsstörung, 8 mit mäßiger Beeinträchtigung und 8 mit normaler Leberfunktion) erhielten unter Fastenbedingungen entweder 12 mcg oder 24 mcg Amitiza. Nach der Verabreichung lagen die Lubiprostone-Plasmakonzentrationen mit Ausnahme von zwei Probanden unter der Quantifizierungsgrenze (10 pg/ml). Bei mäßig und stark beeinträchtigten Probanden waren die C-und AUC des aktiven Lubiprosteinmetaboliten M3 erhöht, wie in Tabelle 5 gezeigt.,

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter des Metaboliten M3 bei Probanden mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion nach Dosierung mit Amitiza

Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Korrelation zwischen einer erhöhten M3-Exposition und dem Schweregrad einer Leberfunktionsstörung besteht.

Studien zur Arzneimittelinteraktion

Basierend auf den Ergebnissen von in vitro human microsome Studies besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit für pharmakokinetische drug–Arzneimittelwechselwirkungen mit Lubiprostone., Darüber hinaus zeigen In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen, dass Lubiprostone die Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 oder 2E1 nicht hemmt, und In-vitro-Studien an Primärkulturen menschlicher Hepatozyten zeigen keine Induktion der Cytochrom-P450-Isoformen 1A2, 2B6, 2C9 und 3A4 durch Lubiprostone. Basierend auf den verfügbaren Informationen werden keine Protein binding–vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen von klinischer Bedeutung erwartet.,

Klinische Studien

Chronische idiopathische Verstopfung bei Erwachsenen

Bei Patienten mit CIC wurden zwei doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit identischem Design durchgeführt., CIC wurde definiert als im Durchschnitt weniger als 3 SBMs pro Woche (ein SBM ist ein Stuhlgang, der ohne Abführmittel auftritt) zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Symptome der Verstopfung für mindestens 6 Monate vor der Randomisierung: 1) sehr harter Stuhl für mindestens ein Viertel aller Stuhlgänge; 2) Gefühl der unvollständigen Evakuierung nach mindestens einem Viertel aller Stuhlgänge; und 3) Belastung mit Defäkation mindestens ein Viertel der Zeit.,

Nach einer 2-wöchigen Grundlinie / Auswaschungsphase wurden insgesamt 479 Patienten (Durchschnittsalter 47 Jahre; 89% weiblich; 81% kaukasisch, 10% Afroamerikaner, 7% hispanisch, 2% asiatisch, 11% mindestens 65 Jahre alt) randomisiert und erhielten Amitiza 24 mcg zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich für 4 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studien war die SBM-Frequenz. Die Studien zeigten, dass Patienten, die mit Amitiza behandelt wurden, in Woche 1 eine höhere Häufigkeit von SBMs aufwiesen als die Placebo-Patienten. In beiden Studien die Ergebnisse ähnlich wie in Woche 1 wurden auch beobachtet, in den Wochen 2, 3 und 4 der Therapie (Tabelle 6).,

Tabelle 6: Spontane Stuhlgangfrequenzraten bei Erwachsenen* (Wirksamkeitsstudien)

In beiden Studien zeigte Amitiza einen Anstieg des Prozentsatzes der Patienten, bei denen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Verabreichung SBMs auftraten, im Vergleich zu Placebo (57% vs. 37% in Studie 1 bzw. In ähnlicher Weise war die Zeit bis zur ersten SBM bei Patienten, die Amitiza erhielten, kürzer als bei Patienten, die Placebo erhielten.,

Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit Verstopfung, einschließlich Blähungen im Bauchraum, Bauchbeschwerden, Stuhlkonsistenz und Anstrengung sowie Schweregrad der Verstopfung, wurden ebenfalls mit Amitiza im Vergleich zu Placebo verbessert. Die Ergebnisse waren konsistent in der subpopulation, die Analysen für Geschlecht, Rasse und ältere Patienten, die mindestens 65 Jahre alt.

Während einer 7-wöchigen randomisierten Entzugsstudie wurden Patienten, die Amitiza während eines 4-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten, randomisiert, um entweder Placebo zu erhalten oder die Behandlung mit Amitiza fortzusetzen., Bei mit Amitiza behandelten Patienten, die randomisiert mit Placebo behandelt wurden, kehrten die SBM-Frequenzraten innerhalb einer Woche zum Ausgangswert zurück und führten nicht zu einer Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert. Patienten, die Amitiza weiterhin einnahmen, hielten ihr Ansprechen auf die Therapie über die zusätzlichen 3 Behandlungswochen aufrecht.

Opioid-induzierte Verstopfung bei Erwachsenen mit chronischen Nicht-Krebsschmerzen

Die Wirksamkeit von Amitiza bei der Behandlung von OIC bei Patienten, die eine Opioidtherapie bei chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen erhielten, wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bewertet., In Studie 1 betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre (Bereich 20 bis 82) und 63% waren weiblich. In Studie 2 betrug das Durchschnittsalter 50 Jahre (Bereich 21 bis 77) und 64% waren weiblich. In Studie 3 betrug das Durchschnittsalter 50 Jahre (Bereich 21 bis 89) und 60% waren weiblich. Die Patienten hatten vor dem Screening mindestens 30 Tage lang eine stabile Opioidtherapie erhalten, die während des gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraums fortgesetzt werden sollte. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren oralen morphinäquivalenten Tagesdosen (MEDDs) 99 mg und 130 mg für Placebo-bzw. Amitiza-behandelte Patienten in Studie 1., Die mittleren MEDDs zu Studienbeginn betrugen 237 mg und 265 mg für mit Placebo behandelte bzw. mit Amitiza behandelte Patienten in Studie 2. In Studie 3 betrugen die mittleren MEDDs zu Studienbeginn 330 mg und 373 mg für Placebo-bzw. Amitiza-behandelte Patienten. Der Fragebogen zur Kurzschmerzinventur – Kurzform (BPI-SF) wurde Patienten zu Studienbeginn und monatlich während des Behandlungszeitraums zur Beurteilung der Schmerzkontrolle verabreicht., Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine opioidinduzierte Verstopfung dokumentiert, bei der weniger als 3 spontane Stuhlgänge (SBMs) pro Woche auftraten, wobei mindestens 25% der SBMs mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen assoziiert waren: (1) harte bis sehr harte Stuhlkonsistenz; (2) mittelschwere bis sehr schwere Belastung; und/oder (3) ein Gefühl unvollständiger Evakuierung. Die abführende Anwendung wurde zu Beginn des Screeningzeitraums und während der gesamten Studie abgebrochen., Mit Ausnahme des 48-stündigen Zeitraums vor der ersten Dosis und für mindestens 72 Stunden (Studie 1) oder 1 Woche (Studie 2 und Studie 3) nach der ersten Dosis war die Anwendung von Rettungsmedikamenten in Fällen zulässig, in denen in einem Zeitraum von 3 Tagen kein Stuhlgang aufgetreten war. Die Mediane wöchentliche SBM Frequenzen bei der baseline wurden 1,5 für placebo-Patienten und 1.0 für Amitiza Patienten, die in Studie 1 und, für beide Studie 2 und Studie 3, die mittlere wöchentliche SBM Frequenzen bei der baseline wurden 1,5 für beide Behandlungsgruppen.

In Studie 1 erhielten Patienten, die Nicht-Diphenylheptan erhielten (z.,, nicht-Methadon) Opioide (n = 431) wurden randomisiert, um Placebo (n = 217) oder Amitiza 24 mcg zweimal täglich (n = 214) für 12 Wochen zu erhalten. Die primäre Wirksamkeitsanalyse war ein Vergleich des Anteils der „Overall Responder“ in jedem Behandlungsarm. Ein Patient wurde als „Gesamtantworter“ betrachtet, wenn ≥1 SBM-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert für alle Behandlungswochen, für die Daten verfügbar waren, und ≥3 SBM/Woche für mindestens 9 von 12 Behandlungswochen berichtet wurden. Der Anteil der Patienten, die in Studie 1 Qualifikation als „Allgemeine Antwort“, war 27.,1% in der Gruppe, die zweimal täglich Amitiza 24 mcg erhielt, verglichen mit 18, 9% der Patienten, die zweimal täglich Placebo erhielten (Behandlungsunterschied = 8, 2%; p-Wert = 0, 03). Bei der Untersuchung der Untergruppen Geschlecht und Rasse wurden keine Unterschiede als Reaktion auf Amitiza zwischen diesen Untergruppen festgestellt. Es gab zu wenige ältere Patienten (≥ 65 Jahre), um die Unterschiede in den Wirkungen in dieser Population angemessen zu beurteilen.

In Studie 2 erhielten Patienten, die Opioide (N = 418) erhielten, randomisiert 12 Wochen lang zweimal täglich Placebo (n = 208) oder Amitiza 24 mcg (n = 210)., Studie 2 schloss Patienten, die Diphenylheptan-Opioide (z. B. Methadon) erhielten, nicht aus. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung der SBM-Häufigkeit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8; 3.3 vs. 2.4 für mit Amitiza bzw. Placebo behandelte Patienten; Behandlungsdifferenz = 0.9; p-Wert = 0.004. Der Anteil der Patienten in Studie 2, die sich als „Gesamtantworter“ qualifizierten, wie in Studie 1 angegeben, betrug 24% in der Gruppe, die Amitiza erhielt, verglichen mit 15% der Patienten, die Placebo erhielten., In der Untergruppe der Patienten in Studie 2, die Diphenylheptan-Opioide einnahmen (mittlere Ausgangsmedikamente von 691 mg bzw. 672 mg für Placebo-bzw. Amitiza-Patienten), betrug der Anteil der Patienten, die sich als „Gesamtantworter“ qualifizierten, 20, 5% (8/39) in der Gruppe, die Amitiza erhielten, verglichen mit 6, 3% (2/32) der Patienten, die Placebo erhielten. Bei der Untersuchung der Untergruppen Geschlecht und Rasse wurden keine Unterschiede als Reaktion auf Amitiza zwischen diesen Untergruppen festgestellt. Es gab zu wenige ältere Patienten (≥ 65 Jahre), um die Unterschiede in den Wirkungen in dieser Population angemessen zu beurteilen.,

In Studie 3 wurden Patienten, die Opioide (N = 451) erhielten, 12 Wochen lang zweimal täglich (n = 235) zu Placebo (n = 216) oder Amitiza 24 mcg randomisiert. Studie 3 schloss Patienten, die Diphenylheptan-Opioide (z. B. Methadon) erhielten, nicht aus. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der SBM-Häufigkeit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8. Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der SBM-Frequenzraten in Woche 8 (mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 2, 7 gegenüber 2, 5 bei mit Amitiza bzw. Placebo behandelten Patienten; Behandlungsdifferenz = 0, 2; p-Wert = 0, 76)., Der Anteil der Patienten in Studie 3, die sich als „Gesamtantworter“ qualifizierten, wie in Studie 1 angegeben, betrug 15% bei den Patienten, die Amitiza erhielten, verglichen mit 13% der Patienten, die Placebo erhielten. In der Untergruppe der Patienten in Studie 3, die Diphenylheptan-Opioide einnahmen (mittlere Ausgangsmedikamente von 730 mg bzw. 992 mg für Placebo-bzw. Amitiza-Patienten), betrug der Anteil der Patienten, die sich als „Gesamtantworter“ qualifizierten, 2% (1/47) in der Gruppe, die Amitiza erhielten, verglichen mit 12% (5/41) der Patienten, die Placebo erhielten.,

Reizdarmsyndrom mit Verstopfung

Zwei doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit ähnlichem Design wurden bei erwachsenen Patienten mit IBS-C durchgeführt IBS wurde definiert als Bauchschmerzen oder Beschwerden, die über mindestens 6 Monate mit zwei oder mehr der folgenden auftreten: 1) mit Defäkation erleichtert; 2) Beginn verbunden mit einer Veränderung der Stuhlfrequenz; und 3) Beginn verbunden mit einer Veränderung der Stuhlform., Die Patienten wurden sub-typed als IBS-C, wenn Sie auch bereits zwei von drei der folgenden: 1) <3 spontane Stuhlgänge (SBMs) pro Woche, 2) >25% harten Stuhlgang, und 3) >25% SBMs verbunden mit Anstrengung.

Nach einer 4-wöchigen Grundlinie / Auswaschungsphase wurden insgesamt 1154 Patienten (Durchschnittsalter 47 Jahre; 92% weiblich; 77% kaukasisch, 13% Afroamerikaner, 9% hispanisch, 0,4% asiatisch; 8% mindestens 65 Jahre alt) randomisiert und erhielten Amitiza 8 mcg zweimal täglich (16 mcg/Tag) oder Placebo zweimal täglich für 12 Wochen., Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde wöchentlich anhand der Reaktion des Patienten auf eine globale Symptomlinderungsfrage auf der Grundlage einer 7-Punkte-ausgewogenen Skala („signifikant schlechter“ bis „signifikant gelindert“) bewertet: „Wie würden Sie Ihre Linderung von IBS-Symptomen (Bauchbeschwerden/Schmerzen, Darmgewohnheiten und andere IBS-Symptome) in der letzten Woche im Vergleich zu dem, wie Sie sich vor Ihrem Eintritt in die Studie gefühlt haben, bewerten?“

Die primäre Wirksamkeitsanalyse war ein Vergleich des Anteils der „Overall Responder“ in jedem Arm., Ein patient wurde als ein „Gesamt-responder“, wenn die Kriterien für die bezeichnet, einen „monatlichen responder“ waren, trafen sich in mindestens 2 der 3 Monate auf der Studie. Ein “ monatlicher Responder „wurde definiert als ein Patient, der mindestens 2 Wochen des Monats oder zumindest“ mäßig erleichtert „in allen 4 Wochen dieses Monats von“ signifikant erleichtert “ berichtet hatte. Während jedes monatlichen Bewertungszeitraums wurden Patienten, die über eine „mäßig schlechtere“ oder „signifikant schlechtere“ Linderung, eine Zunahme des Einsatzes von Rettungsmedikamenten oder diejenigen, die aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgesetzt wurden, berichteten, als Nicht-Responder eingestuft.,

Der Prozentsatz der Patienten in Studie 1, die sich als „Overall Responder“ qualifizierten, betrug 14% in der Gruppe, die zweimal täglich Amitiza 8 mcg erhielten, verglichen mit 8% der Patienten, die zweimal täglich Placebo erhielten. In Studie 2 waren 12% der Patienten in der Amitiza 8 mcg-Gruppe „Total Responder“ gegenüber 6% der Patienten in der Placebo-Gruppe. In beiden Studien waren die Behandlungsunterschiede zwischen der Placebo-und der Amitiza-Gruppe statistisch signifikant.,

Ergebnisse bei Männern

Die beiden randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien umfassten 97 (8%) männliche Patienten, was nicht ausreicht, um festzustellen, ob Männer mit IBS-C anders auf Amitiza ansprechen als Frauen.

Während einer 4-wöchigen randomisierten Entzugsphase nach Studie 1 wurden Patienten, die Amitiza während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten, erneut randomisiert, um entweder Placebo zu erhalten oder die Behandlung mit Amitiza fortzusetzen., Bei mit Amitiza behandelten Patienten, die während der Studie 1 „Total Responder“ waren und erneut randomisiert zu Placebo wurden, führten die SBM-Frequenzraten nicht zu einer Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert.