Siebzig Prozent der 20 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten mit chronischer Nierenerkrankung berichten über Schmerzen. Das Vorhandensein von Schmerzen bei diesen Patienten ist mit einer geringeren Lebensqualität verbunden, einschließlich einer geringeren Funktionsfähigkeit.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) leiden Häufig unter chronischen Schmerzen., Es kann schwierig sein, eine geeignete analgetische Therapie in dieser Population auszuwählen, da viele Patienten ein komplexes Medikamentenmanagement für die Begleiterkrankungen benötigen, die mit Nierenerkrankungen einhergehen. Eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verändert die normale Pharmakokinetik von Analgetika und erhöht das Potenzial für Toxizität, unerwünschte Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen. Eine angemessene analgetische Auswahl, Dosistitration und Überwachung sind entscheidend für das erfolgreiche Management dieser Population.,

Das Problem

Mehr als 20 Millionen Menschen in den USA haben CKD, darunter etwa 33% der Erwachsenen mit Diabetes und 20% der Erwachsenen mit Bluthochdruck.1,2 In einer kürzlich durchgeführten Studie berichteten 70% der CKD-Patienten über Schmerzen.Es wurde berichtet, dass 3-Schmerzen das häufigste Symptom bei CKD-Patienten sind und häufig nicht behandelt werden.4,5 Das Vorhandensein von Schmerzen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD war im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mit niedrigeren QOL-Werten (Quality of Life) verbunden.,3 Reduzierte QOL schränken die Funktionsfähigkeit der Patienten ein und beeinträchtigen ihre sozialen Fähigkeiten.6 Reduziertes QOL kann negative Auswirkungen auf den Body-Mass-Index, den Blutdruck, den Schmerzspiegel und den Medikamentenkonsum haben.7

Die Bestimmung der Schmerzursache bei Patienten mit CKD ist für eine angemessene Behandlung erforderlich. Abgesehen von häufigen Schmerzursachen in der Allgemeinbevölkerung haben Patienten mit CKD multifaktorielle (ischämische, neuropathische, Knochen-und Muskel-Skelett -) Schmerzzustände, die mit ihrer Krankheit verbunden sind.,8 Sie können Schmerzen haben, die durch Primärerkrankungen (polyzystische Nierenerkrankung), Knochenerkrankungen (Osteitis fibrosa cystica, Osteomalazie und 2-Mikroglobulin-Amyloidose), Nierenversagen (urämische Neuropathie und Calciphylaxie) und komorbide Zustände (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ischämische oder diabetische Neuropathie und periphere Gefäßerkrankungen) verursacht werden.

Ein effektives Schmerzmanagement in dieser Population wird behindert, da Primärversorger und Nephrologen nur begrenzt in der Beurteilung und Behandlung chronischer Schmerzen geschult werden., Viele Ärzte berücksichtigen die veränderte Pharmakokinetik und die Nebenwirkungen von Medikamenten bei Nierenerkrankungen nicht.8

Analgetische Selektion

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 1986 eine 3-Stufen-Leiter für die Behandlung von Krebsschmerzen eingerichtet (Tabelle 1). Obwohl es keine spezifischen Richtlinien für die Schmerzbehandlung bei Patienten mit Nierenerkrankungen gibt, wurde das WHO-Modell als Richtlinie für die Behandlung von Krebs-und Nichtkrebsschmerzen verwendet.,9 Der erste Schritt der pharmakologischen Intervention bei leichten Schmerzen ist in der Regel die Verwendung von Nicht-Opioid-Analgetika wie Paracetamol oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs). Bei mäßigen Schmerzen umfasst der zweite Schritt die Zugabe von Opioiden des Zeitplans II wie Codein und Hydrocodon. Tramadol kann in diesem Schritt eingeführt werden., In Fällen, in denen der Schmerz trotz der Verwendung von Opioiden mit geringerer Potenz anhält oder wenn der Schmerz stark ist, beinhaltet der dritte Schritt die Zugabe von Morphin, Oxycodon (OxyContin, Roxicodon, andere), Hydromorphon (Dilaudid, Exalgo, andere), Methadon (Dolophin, Methadose, andere) oder Fentanyl (Duragesic, Subsys, andere).10,11

Adjuvante Analgetika können bei jedem Schritt der WHO-Leiter basierend auf der Art und Ätiologie des Schmerzes hinzugefügt werden., Im Allgemeinen umfassen Adjuvantien Antidepressiva für chronische Schmerzzustände, Kortikosteroide für entzündliche Erkrankungen, Antikonvulsiva für neuropathische Schmerzen, Muskelrelaxantien für Schmerzen im Zusammenhang mit Muskelkrämpfen und Bisphosphonate für Knochenschmerzen, die mit metastatischen Erkrankungen assoziiert sind.10,12

Bei der Auswahl von Analgetika sollte die Art der Schmerzen, der Schweregrad, die voraussichtliche Behandlungsdauer, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten berücksichtigt werden. Die Fähigkeit, die Art des Schmerzes zu erkennen, ist notwendig, um eine wirksame analgetische Therapie anzupassen., Somatischer Schmerz, der als schmerzhaft und lokalisierbar charakterisiert ist, reagiert oft gut auf NSAIDs und Opioide. Viszerale Schmerzen, die normalerweise tief und schlecht lokalisiert sind, können auf Opioide ansprechen, aber in einigen Fällen können Opioide ein zugrunde liegendes Problem wie einen Darmverschluss verschlimmern. Neuropathische Schmerzen, die in der Natur als Brennen oder Urinieren gekennzeichnet sind, sind häufig mit Kribbeln, Taubheitsgefühl und sensorischen Defiziten verbunden. Neuropathische Schmerzen reagieren weniger auf Opioide und reagieren stärker auf antikonvulsive und antidepressive Mittel.,13

Paracetamol

Acetaminophen (Tylenol, andere) ist eines der am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Es ist bekannt für seine analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Es wird als peripher wirkendes Analgetikum erkannt, obwohl sein wahrer Wirkungsmechanismus unklar bleibt.13 Paracetamol hat minimale entzündungshemmende Wirkung. Es ist mit einer schwachen Hemmung der Cyclooxygenase (COX)-Enzymisoformen COX-1 und 2 verbunden.,14

Seit 1996 unterstützt die National Kidney Foundation die Verwendung von Paracetamol als Nicht-Narkotikum der Wahl zur episodischen Behandlung von leichten bis mittelschweren Schmerzen bei Patienten mit CKD.7 Acetaminophen ist ein gutes Analgetikum für Patienten mit fortgeschrittener CKD und Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), da es nicht zu einer Thrombozytenhemmung oder gastrointestinalen Reizung führt.13

Es wurde berichtet, dass Paracetamol bei Patienten mit fortgeschrittener CKD im Stadium 4-5 sicher angewendet werden kann, ohne die Progressionsraten der Krankheit zu erhöhen.,15 Acetaminophen wird von der Leber metabolisiert und erfordert keine Dosisanpassung in Gegenwart von CKD. Es ist wichtig zu erkennen, dass Paracetamol häufig mit Betäubungsmitteln mit geringer Wirksamkeit kombiniert wird und in vielen rezeptfreien Medikamenten enthalten ist. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Acetaminophen-haltiger Medikamente kann Patienten mit CKD einem Risiko für Leberversagen aussetzen.16 Tabelle 2 enthält die empfohlene Acetaminophen-Dosisreduktion für Patienten mit reduzierter glomerulärer Filtrationsrate (GFR).,17

NSAIDs

NSAIDs hemmen die Prostaglandinsynthese durch ihre Wirkung auf COX-Enzyme.18 COX-1 wird in vielen Geweben, insbesondere in der Magen-Darm-Schleimhaut, exprimiert. COX-2 äußert sich hauptsächlich an Entzündungsorten.19 Durch diese Wege kann die Anwendung von NSAID zu einer Hemmung der Thrombozytenfunktion und einer Reizung der Magen-Darm-Schleimhaut führen, was das Blutungsrisiko erhöht, insbesondere bei urämischen Patienten.,13 NSAIDs sind mit direkten nephrotoxischen Wirkungen verbunden, die eine signifikante Abnahme der GFR und eine durch renale Prostaglandinhemmung vermittelte renale Vasokonstriktion umfassen. Es ist bekannt, dass sie unter anderem interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom und membranöse Glomerulonephropathie verursachen.13,20,21 NSAIDs wurden aufgrund ihrer Auswirkungen auf die distale renale Natriumreabsorption und die antidiuretische Hormonsekretion mit Bluthochdruck, Hyponatriämie und Ödemen in Verbindung gebracht.,13 In einer Metaanalyse wurde gezeigt, dass die hypertensive Wirkung von NSAIDs bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie größer ist als bei Patienten ohne Hypertonie.22

Es wird angenommen, dass die Verwendung von COX-2-selektiven Wirkstoffen (Coxibs, Celebrex) mit einem verringerten Risiko für gastrointestinale und hämatologische Wirkungen verbunden ist. Veröffentlichte Studien, in denen die Wirkungen selektiver COX-2-Wirkstoffe mit nicht selektiven Wirkstoffen verglichen wurden, haben Patienten mit klinisch signifikanter CKD ausgeschlossen.,23,24 Die gastrointestinalen und hämatolgischen Wirkungen von COX-2-Hemmern bei gefährdeten Patienten mit ESRD wurden daher nicht nachgewiesen.13 Der kardiovaskuläre Tod in der ESRD-Population ist ein Problem, das mit der Verwendung von COX-2-Inhibitoren verbunden ist.25 ESRD-Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollten keine COX-2-Hemmer erhalten.

Angesichts der vielen mit NSAIDs verbundenen Risiken sollten sie auf bestimmte Indikationen (akute Schmerzen) und kurzfristige Anwendung (3 bis 7 Tage) beschränkt sein. Ein gutes Beispiel für eine kurzfristige Anwendung wäre die Kontrolle von Symptomen, die mit einer akuten Gichtfackel verbunden sind., Die Zeit zwischen den Dosen sollte so weit wie möglich verlängert werden, um Risiken und Nebenwirkungen zu begrenzen. NSAIDs mit einer Halbwertszeit von mehr als 12 Stunden (d. H. Meloxicam, Naproxen) sollten vermieden werden, da sie den Nierenblutfluss verringern und eine signifikante Depression bei GFR und akutem Nierenversagen sowie eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie verursachen können.26

Opioide

Wenn bei einem Patienten mit ESRD mittelschwere bis starke Schmerzen auftreten, die trotz Behandlung mit Nicht-Opioiden bestehen bleiben, sollten die potenziellen Vorteile von Opioid-Medikamenten berücksichtigt werden.,27 Wie bei anderen Schmerzmitteln ist die Pharmakokinetik von Opioiden bei Nierenversagen verändert. Die meisten Opioide werden von der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden, so dass bei Patienten mit CKD und niedrigeren GFR-Raten häufig eine Dosisanpassung erforderlich ist., Hier werden wir die am häufigsten verwendeten Opioide und ihre empfohlene Verwendung behandeln:

• Mit Vorsicht empfohlen: Hydromorphon, Fentanyl, Tramadol, Oxycodon und Buprenorphin
• Mit Vorsicht empfohlen, kurzfristige Anwendung: Morphin
• Nicht empfohlen: Codein und Meperidin

Morphin

Morphinsulfat ist eines der ältesten natürlich vorkommenden Opiate und daher, ist eines der am besten untersuchten Opioid-Medikamente. Praktizierende verwenden üblicherweise Morphin als Standard, mit dem andere Opioid-Medikamente verglichen werden., Morphin wird hauptsächlich in der Leber zu seinen primären Metaboliten Morphin-3-Glucuronid (M3G), Morphin-6-Glucuronid (M6G) und Normorphin metabolisiert. Es unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Stoffwechsel, was zu einer oralen Bioverfügbarkeit von weniger als 40% führt.28 Alle Metaboliten werden primär im Urin ausgeschieden, wobei bis zu 10% unverändert ausgeschieden werden. Bei Nierenversagen akkumulieren diese Metaboliten bekanntermaßen, was zu unerwünschten Ereignissen wie Myoklonus und Atemdepression führt.,29-32 Es gab Fallberichte, die darauf hindeuten, dass Patienten mit ESRD ein höheres Risiko für Komplikationen des Morphin-induzierten Zentralnervensystems (ZNS) und Atemdepression haben könnten.Es wurde gezeigt, dass 33 M3G die morphin-induzierte Analgesie antagonisiert, was zu einer schlechten Schmerzkontrolle führt.34,35 M6G akkumuliert bei Patienten mit Nierenversagen und kann Atemdepression verursachen. Bei Patienten mit ESRD beträgt die Halbwertszeit von M6G etwa 50 Stunden, verglichen mit 3 bis 5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.,36 Morphinformulierungen mit verzögerter Freisetzung können Halbwertszeiten haben, die 10 Stunden überschreiten, und daher sollte bei der Anwendung besondere Vorsicht walten gelassen werden. 37

Codein

Codein ist ein natürlich vorkommendes methyliertes Morphin. Es wird als schwaches Opioid-Analgetikum angesehen. Codein wird häufig für leichte bis mittelschwere Schmerzen verwendet, und es wird auch als Antitussivum verwendet. Es wird hepatisch über Cytochrom P450 (CYP450) zu Codein-6-Glucuronid, Norcodein, Morphin (ungefähr 10%), M3G, M6G und Normorphin metabolisiert.,38 Guay et al fanden heraus, dass Codein und seine Metaboliten bei Hämodialysepatienten signifikant längere Halbwertszeiten aufwiesen.39 Die normale Halbwertszeit der Hauptmetaboliten von Codein beträgt ungefähr 2,5 Stunden, während sie bei Patienten mit ESRD fast 13 Stunden beträgt.36 Die Anwendung von Codein bei Patienten mit Nierenversagen wurde mit einer ZNS-Depression und einem Atemstillstand in Verbindung gebracht.40,41 Zusätzlich wird Codein bei Hämodialysepatienten nicht entfernt.36 Angesichts der potenziellen Toxizität von Codein bei Patienten mit Nierenversagen wird seine Verwendung nicht empfohlen.,

Oxycodon

Oxycodon ist ein halbsynthetisches Opioid, das zur Behandlung von mittelschweren bis starken Schmerzen indiziert ist. Es ist in Kurz – und Langzeitformulierungen sowie in Kombinationsprodukten erhältlich, die NSAIDs oder Paracetamol enthalten. Es wird über CYP450 hepatisch zu seinen primären Metaboliten Noroxycodon und Oxymorphon metabolisiert, wobei weniger als 10% unverändert im Urin ausgeschieden werden.36 Noroxycodon gilt als inaktiv. Oxymorphon (Opana, andere) ist jedoch ein starkes Opioid-Analgetikum., Seine Halbwertszeit beträgt bei normalen gesunden Patienten 2 bis 4 Stunden und bei Patienten mit ESRD 3 bis 5 Stunden. Kirvela et al zeigten, dass die mittlere Halbwertszeit von Oxycodon und seinen Metaboliten bei Patienten mit ESRD, die urämisch waren, verlängert war.42

Angesichts der verringerten Ausscheidung von Oxycodonmetaboliten und des Potenzials für ZNS-Toxizität wird eine reduzierte Dosierung empfohlen. Bunn und Ashley empfehlen, bei Patienten mit einer GFR <10 ml/min mit der niedrigsten Dosis zu beginnen und bei Verträglichkeit auf eine wirksame Dosis zu erhöhen.,36 Long empfiehlt jedoch, mit 75% der normalen Oxycodon-Dosis bei Patienten mit einer GFR zwischen 10 und 50 ml/min und 50% der normalen Dosis bei Patienten mit einer GFR <10 ml/min zu beginnen.43 Bunn und Ashley empfehlen, Patienten mit Hämodialyse wie Patienten mit einer GFR <10 ml/min zu dosieren. Diese Vorsichtsmaßnahmen sollten auf langwirksame Präparate und auf Oxymorphon angewendet werden.36

Hydrocodon

Hydrocodon, ein halbsynthetisches Opioid, wird von Codein abgeleitet., Es wird am häufigsten als Kombinationsprodukt mit Acetaminophen (Vicodin, andere) verschrieben. Die US Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich eine Formulierung mit erweiterter Freisetzung namens Zohydro genehmigt, die kein Paracetamol enthält. Diese Genehmigung wurde aufgrund von Bedenken hinsichtlich des Missbrauchs-und Missbrauchspotenzials geprüft.44 Obwohl derzeit keine endgültigen Empfehlungen vorliegen, wäre es ratsam, ähnliche Richtlinien wie für Hydromorphon zu befolgen, da Hydrocodon (über CYP450) hepatisch zu Hydromorphon metabolisiert wird.,

Hydromorphon

Hydromorphon (Dilaudid, Exalgo, andere) ist ein potentes halbsynthetisches Opioid (hydriertes Keton von Morphin), das 5 bis 7 mal stärker ist als Morphin. Hydromorphon wird in der Leber zu seinen primären Metaboliten Hydromorphon-3-Glucuronid (H3G), Dihydromorphin und Dihydroisomorphin metabolisiert.Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden. Im Jahr 2001 untersuchten Durnin et al. die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Hydromorphon., Sie zeigten eine beeinträchtigte Elimination von Hydromorphonmetaboliten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Personen.45 Zusätzlich zeigten sie, dass die Hämodialyse die Plasmaspiegel von Hydromorphon wirksam senkte.45 Babul et al berichteten auch über die Akkumulation von Metaboliten bei CKD-Patienten.46 Der Aufbau von Metaboliten, insbesondere H3G, das dem Morphin-M3G ähnlich ist, könnte zu Neuroerregung und kognitiven Beeinträchtigungen führen.,36 In einer retrospektiven Studie zeigten Lee et al. verbesserte Nebenwirkungsprofile (verminderte kognitive/Schläfrigkeits – /Übelkeitseffekte) bei 80% der Patienten mit CKD, die von einem anderen Opioid zu einem Hydromorphon wechselten.47 Patienten mit CKD, die mit Hydromorphon behandelt wurden, sollten Dosisanpassungen entsprechend ihrer Nierenfunktionsstörung vornehmen.

Meperidin

Meperidin (Demerol, andere), das erste synthetische Opioid, wurde 1932 auf den Markt gebracht. Es wird in der Leber zu seinem primären aktiven Metaboliten Normeperidin metabolisiert., Normeperidin ist ein prokonvulsiver Metabolit mit Neuroerregungseigenschaften, der hauptsächlich bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wird.48 Im Jahr 1983 berichteten Kaiko et al eine Fallserie von 48 Patienten, bei denen Nebenwirkungen von Meperidin auftraten, und 29% dieser Patienten hatten eine Niereninsuffizienz.Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Meperidin gehören Anfälle, Myoklonus (plötzliches Zucken oder Ruckeln) und psychische Statusänderungen.50-52 Nebenwirkungen werden am effektivsten mit Hämodialyse (HD) und nicht mit kompetitiven Antagonisten wie Naloxon behandelt.,50 Meperidin sollte niemals bei Patienten angewendet werden, die selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Monoaminoxidase-Hemmer einnehmen, da die Kombination das Risiko für die Entwicklung eines potenziell tödlichen Serotoninsyndroms stark erhöht. Angesichts des Potenzials für diese schwerwiegenden Komplikationen wird Meperidin nicht zur Anwendung bei CKD-Patienten empfohlen und sollte vermieden werden.

Methadon

Methadon ist ein synthetisches Opioid, das 1937 entwickelt wurde. Methadon hat die doppelte Wirkung, sowohl ein mu-Opioid-Agonist als auch ein N-Methyl-D-Asparat (NMDA) – Rezeptor-Antagonist zu sein.,53 Seine NMDA-Antagonistenaktivität kann die Opioidtoleranz und die Glutamat-Exzitoxizität verringern. Methadon wurde sowohl zur Behandlung der Opioidabhängigkeit als auch zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Es wird in der Leber zu seinem primären Metaboliten 2-Ethyliden-1,
5-dimethyl1-3,3-Diphenylpyrrolidin metabolisiert, das inaktiv ist.54 Es hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit und typische Halbwertszeit von 13 bis 47 Stunden.Aufgrund seiner Lipidlöslichkeit wurden 36 Halbwertszeiten bis zu 120 Stunden gemeldet.,55

Kreek et al zeigten, dass bei einem anurischen Patienten unter Hämodialyse 10% bis 45% der Methadonmetaboliten über den Stuhlweg ausgeschieden wurden.56 Methadon wird nicht durch Hämodialyse entfernt.36,57 Zusätzlich gab es keine Hinweise auf eine Akkumulation von Methadon oder Metaboliten bei den 3 untersuchten CKD-Patienten.56

Vor Beginn von Methadon sollten die Patienten ein Basis-Elektrokardiogramm haben., Eine Woche nach Beginn von Methadon sollten die Patienten ein wiederholtes Elektrokardiogramm zur Beurteilung der QT-Verlängerung haben und regelmäßig auf das Risiko von Torsades de Pointes überwacht werden, insbesondere nach Dosiseskalationen. Justo et al. führten eine Literaturrecherche durch und identifizierten Nierenversagen als Risikofaktor für eine QT-Verlängerung bei Patienten, die wegen Opioidabhängigkeit mit Methadon behandelt wurden.58 Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit Methadon gegen Schmerzen behandelt wurden, ergab eine Studie in der Übersicht, dass 5% der Patienten ein ernstes Risiko für Torsaden hatten, wobei die QTc-Zeiten >500 ms betrugen.,58 Kliniker sollten auf Arzneimittelwechselwirkungen (dh Ciprofloxacin, Escitalopram , Haloperidol ) achten , die den Methadonspiegel erhöhen und/oder das QT-Intervall erhöhen könnten, wodurch das Risiko von Torsades erhöht wird.59

Angesichts der verfügbaren Beweise ist Methadon eine sichere Behandlungsoption für Patienten mit CKD, wenn es angemessen überwacht wird. Bunn und Ashley empfehlen eine Anfangsdosis von 50% normal für Patienten mit einer GFR <10 ml / min und eine normale Dosierung für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.,36 Wegen der möglichen unerwünschten Ereignisse, die mit Methadon verbunden sind, wird empfohlen, dass nur Ärzte, die mit seiner Verwendung vertraut sind, dieses Mittel verschreiben.

Fentanyl

Fentanyl ist ein starkes synthetisches Opioid mit schnellem Beginn und kurzer Wirkungsdauer, das erstmals 1960 synthetisiert wurde. Im Vergleich zu Morphin ist Fentanyl viel lipophiler und 50 bis 100 Mal stärker. Es verursacht weniger Histaminfreisetzung und ist mit einer geringeren Inzidenz von Verstopfung verbunden., Es ist in mehreren Formulierungen erhältlich, aber das transdermale Pflaster wird am häufigsten für die Behandlung chronischer Schmerzen verwendet, mit transmukosalen Formulierungen mit sofortiger Freisetzung für Durchbruchschmerzen.60

Fentanyl unterliegt einem schnellen Leberstoffwechsel zu seinem primären inaktiven Metaboliten Norfentanyl.Nicht weniger als 7% werden unverändert im Urin ausgeschieden.36 Fentanyl wird aufgrund seiner hohen Proteinbindung und geringen Wasserlöslichkeit nicht durch Hämodialyse entfernt.,36 Koehntop et al.stellten eine verminderte Clearance von Fentanyl bei stark urämischen Patienten (Blutharnstoffstickstoff >60 mg/dl) fest, die zu einer postoperativen Atemdepression führte.62 Offiziell zitieren die Hersteller des transdermalen Fentanyl-Pflasters diese Studie und empfehlen die Verwendung des Pflasters bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.63 Es liegen nicht genügend Daten zur Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vor. Bunn und Ashley empfehlen Dosisanpassungen nach GFR.,36 In Anbetracht des Mangels an aktiven Metaboliten, des primären Leberstoffwechsels und der verfügbaren Sicherheitsdaten kann Fentanyl bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer CKD sicher angewendet werden. Dosisanpassungen werden vorgeschlagen, und dieses Medikament sollte bei urämischen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Weitere Untersuchungen zur Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Patienten mit chronischen Schmerzen und CKD sind erforderlich.

Buprenorphin

Buprenorphin ist ein halbsynthetischer, gemischter Agonist-Antagonist-Opioidrezeptormodulator.64 Es spielt eine Rolle bei der Behandlung von Opiodabhängigkeit, wo es unter dem Markennamen Suboxone erkannt werden kann., Bei niedrigeren Dosen kann Buprenorphin zur Kontrolle akuter und chronischer mittelschwerer bis starker Schmerzen (Butrans) angewendet werden.65

Buprenorphin wird in der Leber zu aktiven Metaboliten Norbuprenorphin und Buprenorphin-3-Glucoronid metabolisiert. Es wird über das Eierstocksystem ausgeschieden, wo es unverändert ist, und seine Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden.66 In einer Studie von Hand et al.wurde festgestellt, dass die Plasmakonzentrationen der Metaboliten Norbuprenorphin und Buprenorphin-3-glucuronid bei Patienten mit Nierenerkrankungen erhöht waren.,67 Als weit weniger stark analgetisch angesehen, Hand und Kollegen schlugen vor, dass diese Metaboliten unbedeutend sein könnten.

Dahan und Kollegen zeigten, dass Buprenorphin eine positive Wirkung auf Atemdepression hat. Es wurde festgestellt, dass sich die anti-respiratorischen Wirkungen im Vergleich zu anderen Opioiden wie Fentanyl, die bei vergleichbaren Dosierungen vollständige Apnoe verursachen können, um etwa 50% von der anfänglichen Ausgangsatmungsrate abschwächen.68 Filitz et al fanden keine erhöhten Buprenorphin-oder Norbuprenorphinspiegel bei Patienten mit Nierenversagen unter Verwendung von transdermalem Buprenorphin bis zu 70 µg/h., Zusätzlich fanden sie heraus, dass die Hämodialyse keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Buprenorphin hatte.69

Scheinbar sicher Bei Patienten mit Nierenerkrankungen kann transdermales Buprenorphin eine nützliche Rolle bei der Behandlung von Erkrankungen wie osteoarthritischen Schmerzen spielen. Kontinuierliche Analgesie kann über 7 Tage in Form von Butrans (Buprenorphin transdermal) mit Stärken von bis zu 20 µg/h bereitgestellt werden Transdermale Abgabe von Buprenorphin stellt sicher, dass das Medikament über einen längeren Zeitraum systemisch abgegeben wird, und hält stabile Plasmakonzentrationen aufrecht.,70

Atypische Opioide

Tramadol

Tramadol ist ein schwacher mu-Opioidrezeptoragonist und ein Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer.Da es sowohl peripher als auch zentral wirkt, ist es sowohl bei nozizeptiven als auch bei neuropathischen Schmerzen wirksam. Tramadol produziert auch weniger Sedierung und Atemdepression als andere Opiate. Es spielt eine Rolle bei der Behandlung von mäßigen Schmerzen bei Patienten mit CKD. Tramadol wird von der Leber metabolisiert. Sein aktiver Metabolit, O-Demethyltramadol, wird jedoch über die Nieren ausgeschieden., Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ungefähr 5 Stunden, aber die Halbwertszeit kann bei Personen mit reduzierter GFR signifikant verlängert werden.72 Es fehlt das Missbrauchspotential, das bei anderen Opioiden zu sehen ist.Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Übelkeit, ZNS-Depression und Verstopfung. Es wurde gezeigt, dass Tramadol bei Patienten mit reduzierter Anfallsschwelle Anfälle verursacht, z. B. bei urämischen Patienten.74,75 Tramadol birgt ein Risiko für eine Potenzierung des Serotoninsyndroms und sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die SSRI oder andere serotonerge Medikamente einnehmen.,76

Antikonvulsiva

Gabapentin

Gabapentin ist ein Antiepileptikum, das üblicherweise als adjuvantes Analgetikum bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt wird. Obwohl es strukturell mit Gamma-Aminobuttersäure (GABA) verwandt ist, bindet es nicht an GABA-Rezeptoren. Ein Teil seiner Aktivität kann durch seine Wirkung auf spannungsgesteuerte Calciumkanäle vermittelt werden, aber sein genauer Wirkungsmechanismus ist unklar. Gabapentin kann zur Behandlung von peripherer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, Restless-Legs-Syndrom und Pruritis nach Urämie angewendet werden.,77-81

Gabapentin verursacht bekanntermaßen viele ZNS-Nebenwirkungen, einschließlich Schwindel, Lethargie und Ataxie (Versagen der Muskelkontrolle in Armen und Beinen). Gabapentin wird über die Nieren ausgeschieden und seine Eliminationsrate ist abhängig von GFR.82,83 Bei Patienten mit normaler GFR beträgt die Anfangsdosis 300 mg am Tag 1, 300 mg zweimal täglich am Tag 2 und 300 mg dreimal täglich am Tag 3. Die Dosis wird dann entsprechend der Reaktion auf 1, 2 Gramm pro Tag in 3 geteilten Dosen erhöht.36 Plasmaspiegel von Gabapentin können nach Hämodialyse um etwa 35% reduziert werden.,84,85

Pregabalin

Pregabalin ist bekannt für seine Rolle bei der Behandlung von ZNS-Bedingungen, und seine Wirkung auf die Kontrolle der neuropathischen Schmerzen. Es ist ein Alpha-2-Delta-Ligand, dass durch die Bindung mit Spannung gated Calcium-Kanäle, reduziert Calcium-Zustrom in Nerven. Dies führt zu einer Verringerung der Freisetzung von Neurotransmittern, einschließlich Glutamat, Noradrenalin und Substanz P, die ihm analgetische, anxiolytische und antikonvulsive Eigenschaften verleiht. Pregabalin ist an GABA-A-und GABA-B-Rezeptoren inaktiv., Es wird nicht metabolisch in GABA oder einen GABA-Antagonisten umgewandelt und verändert auch nicht die GABA-Aufnahme oder den Abbau.86,87 Es ist weder an Plasmaproteine gebunden noch wird es signifikant metabolisiert.

Aufgrund dieser Eigenschaften werden über 90% davon unverändert über die Nieren ausgeschieden.88 Sein pharmakokinetisches Profil ist linear, wobei der Plasmaspiegel proportional mit erhöhter Dosierung zunimmt.aber es hat wenig Potenzial gezeigt, mit anderen Medikamenten zu interagieren.,90,91 Randinitis et al zeigten, dass die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatin-Clearance (CrCl) ist, und daher sollte bei Patienten mit CrCl eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden <60 ml/min.92 Die Autoren empfehlen, die Pregabalin-Dosen für jeden 50% igen Rückgang der CrCl um ungefähr 50% zu senken.92 Bei der Behandlung von Hämodialysepatienten kann eine erhöhte Pregabalin-Dosierung erforderlich sein, um den stationären Zustand nach jeder Behandlung aufrechtzuerhalten.,92

Carbamazepin

Carbamazepin ist ein weiteres Antiepileptikum, das als adjuvantes Analgetikum bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt wird. Es wirkt durch Stabilisierung spannungsgesteuerter Natriumkanäle und blockiert selektiv aktiv brennende Nozizeptorfasern. Im Gegensatz zu Gabapentin wird Carbamazepin von der Leber ausgeschieden. Es erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Carbamazepin ist nützlich zur Behandlung von Trigeminusneuralgie und diabetischer Neuropathie. Es ist auch wirksam bei der Verringerung von Schmerzen im Zusammenhang mit postherpetischer Neuralgie.,93,94 Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Müdigkeit und Ataxie. Eine seltene, aber signifikante Nebenwirkung, die mit diesem Medikament verbunden ist, ist die Agranulozytose (verminderte Fähigkeit, weiße Blutkörperchen herzustellen). Patienten, die das Medikament über einen längeren Zeitraum einnehmen, sollten alle 2 bis 4 Monate ein vollständiges Blutbild erhalten, um es auf Agranulozytose und aplastische Anämie zu überwachen. Für Patienten mit normaler GFR beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg, 1 bis 2 mal täglich; übliche Dosis erhöht sich auf 200 mg gegeben 3 bis 4 mal pro Tag.36 Die maximale Dosis beträgt 1.,6 g pro Tag-die Dosis wird dann allmählich reduziert, wenn der Schmerz in Remission geht.36

Trizyklische Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva (TCAs) sind Antidepressiva, die als adjuvante Analgetika bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden.78 TCAs haben häufig analgetische Wirkungen bei niedrigeren Dosen als typischerweise für die Behandlung von Depressionen verwendet werden. In Verbindung mit Opioiden haben TCAs eine synergistische analgetische Wirkung, die dazu beitragen kann, die benötigte Opioiddosis zu senken.,13 TCAs unterliegen einem Leberstoffwechsel und haben signifikante Nebenwirkungen, die ihre Anwendung häufig einschränken, insbesondere bei Patienten mit CKD. Dies hängt mit erhöhten Serumspiegeln von glucuronidierten Metaboliten von TCAs zusammen, die bei Patienten mit Nierenerkrankungen in pharmakokinetischen Studien gefunden wurden.95 TCAs haben häufig anticholinerge Nebenwirkungen, einschließlich Orthostase, Sedierung, Verstopfung, Harnverhalt, verschwommenes Sehen, Gedächtnisstörungen, Verwirrung, Delirium und Mundtrockenheit. Diese letztere Nebenwirkung wird bei Dialysepatienten schlecht vertragen., TCAs verstärken den Durst, der durch Flüssigkeitsrestriktion, Hyperglykämie und Hyperosmolalität bei Patienten mit ESRD hervorgerufen wird. Nortriptylin ist ein TCA, das weniger anticholinerge Wirkungen aufweist und in dieser Population im Allgemeinen sicherer ist. TCAs können das QT-Intervall erhöhen, und daher sollten diese Mittel bei Patienten mit Herzleitungsstörungen, insbesondere bei Patienten mit CKD, die häufig an Elektrolytstörungen wie Hyperkaliämie, Hypokalzämie und Alkalose leiden, mit Vorsicht angewendet werden.,96

Zusammenfassung

Die WHO-Leiter bietet einen wichtigen Rahmen für die Schmerzbehandlung bei Patienten mit CKD. Acetaminophen hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil in dieser Population und spielt eine Rolle bei der Behandlung leichter bis mittelschwerer Schmerzen. Die Anwendung von NSAID sollte nach Möglichkeit bei Patienten mit CKD vermieden werden. Wenn eine NSAID-Anwendung erforderlich ist, werden kurzwirksame Medikamente bevorzugt, die so schnell wie möglich abgesetzt werden sollten. Selektive COX-2-Inhibitoren wurden bei Patienten mit CKD nicht gut untersucht, daher ist Vorsicht geboten, wenn sie angewendet werden., Opioide erfordern häufig eine sorgfältige Überwachung der Toxizität und Dosisanpassung, da sie Metaboliten und eine veränderte Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenversagen aufweisen, die häufig nachteilige Nebenwirkungen verursachen. Methadon, Fentanyl und Buprenorphin werden in dieser Patientenpopulation gut vertragen und sollten zur Behandlung schwerer chronischer Schmerzen in Betracht gezogen werden. Adjuvante Analgetika wie Antikonvulsiva und TCAs erhöhen die Wirksamkeit anderer Analgetika und spielen eine sehr wichtige Rolle bei der Schmerzbehandlung., Die gleichzeitige Anwendung von Adjuvantien kann eine reduzierte Dosierung von Opiaten ermöglichen und unerwünschte Nebenwirkungen begrenzen.

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