Kombination von β-Lactam und Aminoglykosiden oder Cephalosporinen

β-Lactam-Antibiotika hemmen die PBPs anfälliger Bakterien und stören so die Zellwandsynthese, und diese Klasse von Antibiotika sollte die erste Wahl für die Behandlung von anfälligen Enterokokken-Isolaten sein (siehe Tabelle 202-3)., Relative Resistenz gegen β-Lactame mit minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MICs) von Penicillin 10 bis mehr als oder gleich 100 mal die von Streptokokken ist eine gut beschriebene Eigenschaft von Enterokokken. Viele Stämme sind auch gegenüber β-Lactamen tolerant, dh sie werden nicht mit bis zu 16-mal höheren Antibiotikakonzentrationen abgetötet als die MIC.94 Die stärkste Aktivität wird bei den Aminopenicillinen (z. B. Ampicillin) und Ureidopenicillinen beobachtet, gefolgt von Penicillin G und Imipenem., Obwohl der vom Clinical and Laboratory Standards Institute for Ampicillin susceptibility definierte MIC-Haltepunkt weniger als 16 mg/l beträgt, können hohe Dosen von Ampicillin Plasmakonzentrationen von mehr als 150 mg/l erreichen, was zu dem Vorschlag geführt hat, dass Isolate mit Ampicillin-Mikrofonen von weniger als oder gleich 64 mg/l erfolgreich mit Dosen von 18 bis 30 g/Tag von Ampicillin oder Ampicillin-Sulbactam behandelt werden könnten, die normalerweise mit einem Aminoglykosid kombiniert werden (siehe später), obwohl es wenig Sicherheitsdaten für die Verwendung dieses hochdosierten β-Ampicillins gibt.lactam-Regime.,

Resistenz gegen Penicilline und Carbapeneme findet sich üblicherweise in klinischen Isolaten von E. faecium und selten in E. faecalis. Die Resistenzmechanismen in E. faecium scheinen die Expression eines resistenten pbp5-Allels (pbp5-R) (dessen DNA-Sequenz sich in etwa 5% von der anfälligen pbp5 unterscheidet)mit verminderter Affinität für Ampicillin zu beinhalten.97 Ein Laborstamm von E., faecium mit einem PBP-unabhängigen Mechanismus der β-Lactam-Resistenz, der einen neuartigen Transpeptidierungsweg von Peptidoglycan beinhaltet,wurde ebenfalls berichtet, 98 obwohl bisher keine klinischen Isolate gefunden wurden, die diesen Mechanismus aufweisen. β-Lactam-Resistenz in E. faecalis kann durch die Produktion eines β-Lactamase-Enzyms vermittelt werden99; obwohl seltene, gelegentliche Ausbruchsstämme, die dieses Enzym enthalten, berichtet wurden, vor allem in den Vereinigten Staaten und Argentinien., Es ist wichtig anzumerken, dass das Vorhandensein dieses Enzyms nicht durch routinemäßige Anfälligkeitstests nachgewiesen wird, und daher sollten Tests speziell auf β-Lactamase bei Endokarditis oder schweren Enterokokkeninfektionen in Betracht gezogen werden.100 Es wurde festgestellt,dass einige Stämme von E. faecalis anfällig für Ampicillin sind, aber resistent gegen Penicillin und Imipenem sind, 101 obwohl der Mechanismus dieser Diskrepanz bei der β-Lactam-Anfälligkeit unbekannt ist.

Zur Behandlung der Enterokokkenendokarditis sollte ein bakterizides Regime angewendet werden (siehe Abb., 202-2 und 202-3) und wird auch für jede andere endovaskuläre Infektion empfohlen. Wie bereits erwähnt, sind β-Lactame jedoch nicht leicht bakterizid für Enterokokken, aber eine synergistische und bakterizide Wirkung wird gewöhnlich mit der Zugabe eines Aminoglykosids erreicht. In vitro ist Synergismus in Enterokokken definiert als größer oder gleich 2 log10 Erhöhung der Abtötung nach 24 Stunden durch die Kombination, verglichen mit dem β-Lactam (oder Glykopeptiden; siehe später) allein, wenn die Konzentration des Aminoglykosids keinen Einfluss auf die Wachstumskurve des Mikroorganismus hat (99.,9% Abnahme gegenüber dem beginnenden bakteriellen Inokulum infolge der Antibiotikakombination). Die Aminoglykoside Gentamicin und Streptomycin sind die einzigen beiden Verbindungen, die zur Erzielung dieses synergistischen Effekts in der klinischen Praxis empfohlen werden. Von der Verwendung anderer Aminoglykoside zu diesem Zweck wird abgeraten (siehe später).

High-Level-Resistenz (HLR) gegen Aminoglykoside wird durch Wachstum bei Konzentrationen von 2000 mg/l und 500 mg/l Streptomycin bzw. Gentamicin bei Brain Heart Infusion (BHI) Agar oder 1000 mg/l Streptomycin bei Verwendung von BHI-Brühe definiert., Das Vorhandensein von HLR zu Gentamicin und Streptomycin beseitigt die synergistische Wirkung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis. Das Auftreten von Enterokokken mit HLR zu beiden Aminoglykosiden wurde 1983102 berichtet und hat seitdem sowohl bei E. faecalis als auch bei E. faecium zugenommen. HLR zu Gentamicin ist hauptsächlich auf das Vorhandensein eines bifunktionellen Aminoglykosid-modifizierenden Enzyms, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, zurückzuführen, das Gentamicin auf hohem Niveau resistent macht (sowie HLR und/oder Resistenz gegen Synergismus mit Tobramycin, Netilmicin, Sisomycin, Kanamycin und Amikacin, aber nicht Streptomycin)., HLR zu Streptomycin kann auf Mutationen in der ribosomalen Untereinheit 30S und auf das Vorhandensein einer Streptomycinadenyltransferase zurückzuführen sein.102 Die Bewertung des Vorhandenseins von HLR war der Standard für die Behandlung aller Enterokokkenisolate, die endovaskuläre oder schwere Infektionen verursachen. Als Vorbehalt gelten seltene Isolate von E. faecalis und E. faecium (und E. gallinarum), deren Gentamicinspiegel unter 500 mg/l (d. H.,, berichtet als nicht HLR zu Gentamicin), kann resistent gegen die synergistische Wirkung der Kombination mit einem Zellwandmittel wegen der Anwesenheit des APH(2″)-Ic Enzyms oder anderer noch nicht identifizierter Mechanismen sein. Daher muss diese Situation bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht angemessen auf eine Kombinationstherapie mit Aminoglykosiden mit Isolaten ansprechen, von denen berichtet wird, dass sie keine HLR gegenüber Aminoglykosiden aufweisen.

Andere Aminoglykoside als Gentamicin und Streptomycin werden nicht zur Behandlung von Enterokokkeninfektionen empfohlen (außer möglicherweise Arbekacin und Tobramycin in E., faecalis, ohne HLR zu Gentamicin; siehe später) weil (1) wie bereits erwähnt, der gemeinsame Mechanismus der Resistenz gegen Gentamicin in klinischen Isolaten durch das Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia-Enzym vermittelt wird, das Resistenz gegen Synergismus mit allen in den Vereinigten Staaten gebräuchlichen Aminoglykosiden außer Streptomycin verleiht; (2) E., faecium (als Spezieseigenschaft) produziert ein Aminoglykosidenzym, 6′-Acetyltransferase (6′-Aac), das zu höheren Mikrofonen von Tobramycin sowie Kanamycin, Netilmicin und Sisomicin führt, was zu einem Verlust der synergistischen Wirkung mit Zellwandmitteln führt; und (3) das aph(3′)-IIIa-Gen (das für eine Kanamycin/Neomycin-Phosphotransferase kodiert) wird häufig in Enterokokken gefunden und verleiht HLR-Resistenz und/oder Resistenz synergismus mit Amikacin und Kanamycin., In Japan ist das Aminoglykosid Arbekacin für die klinische Anwendung zugelassen, und diese Verbindung scheint gegenüber der Wirkung des Enzyms Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia stabiler zu sein. Es wurde auch gezeigt, dass Arbekacin in vitro Synergismus zeigte, wenn es mit Ampicillin gegen 40% der Enterokokken kombiniert wurde, die das bifunktionelle Enzym besaßen.104 Daher kann diese Verbindung für bestimmte Isolate mit HLR gegenüber Aminoglykosiden nützlich sein.

Typischerweise haben die Cephalosporine eine schwache Aktivität gegen alle Arten von Enterokokken, mit zwei Ausnahmen., Zuerst wird Ceftriaxon (oder Cefotaxim) in Kombination mit Ampicillin zur Behandlung von Endokarditis verwendet, die durch Isolate von E. faecalis mit HLR zu allen Aminoglykosiden erzeugt wird (siehe Abb. 202-2).105,106 Die Begründung für diesen Ansatz beruht auf der Beobachtung, dass niedrige Konzentrationen eines Aminopenicillins in der Lage sein können, niedermolekulare PBPs 4 und 5 teilweise zu sättigen, nicht jedoch PBPs 2 und 3, die dann aktiv an der Synthese der bakteriellen Zellwand teilnehmen könnten., Die Zugabe von Cefotaxim (oder Ceftriaxon) könnte eine totale Sättigung der PBPs 2 und 3 bewirken und die bakterizide synergistische Wirkung von E. faecalis erzeugen. (Dieser Effekt wird in klinischen Isolaten von E. faecium nicht beobachtet.) In einer offenen und nicht randomisierten Studie in Spanien wurden 43 Patienten mit E. faecalis-Endokarditis erfolgreich behandelt (klinische Heilungsrate nach 3 Monaten betrug 67, 4%) mit der Kombination von Ceftriaxon (2 g alle 12 Stunden) und Ampicillin (2 g alle 4 Stunden), für 6 Wochen verabreicht.,105 Eine kürzlich durchgeführte beobachtende, nicht randomierte, vergleichende multizentrische Kohortenstudie an 17 spanischen und 1 italienischen Krankenhäusern verglich Ampicillin-Gentamicin mit Ampicillin-Ceftriaxon-Kombinationen für E. faecalis-Endokarditis. Es gab keine Unterschiede in der Mortalität während der zur antimikrobiellen Behandlung (22% vs. 21%, P =.81) oder im 3-Monats-follow-up (8% vs. 7%, P = .72), bei Behandlungsversagen, das eine Änderung der antimikrobiellen Mittel erfordert (1% vs. 2%, P = .54) oder bei Rückfällen (3% vs. 4%, P = .67)., Von Bedeutung war die Unterbrechung der Antibiotikabehandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (hauptsächlich aufgrund eines Anstiegs der Kreatinin-Werte) im Gentamicin-Arm viel häufiger als bei Patienten, die Ampicillin plus Ceftriaxon erhielten (25% vs. 1%, P < .001), (≥25% Zunahme der Ausgangswert der Kreatinin-Konzentration; 23% vs. 0%, P < .001), was darauf hinweist, dass Ceftriaxon-Ampicillin eine gute Alternative bei Patienten ist, bei denen das Risiko einer Aminoglykosidtoxizität besteht, wenn nicht die Therapie der Wahl.,106 Ceftobiprol und Ceftarolin sind Beispiele für eine neue Generation von Cephalosporinen mit erhöhter Affinität zu PBPs vieler resistenter Spezies, hauptsächlich PBP2a von Methicillin-resistentem S. aureus, die eine relativ gute Aktivität gegen klinische Isolate von E. faecalis, aber nicht Ampicillin-resistentem E. faecium aufweisen.108 Ceftobiprol hat eine starke Aktivität gegen β-Lactamase-produzierende und Vancomycin-resistente Stämme von E. faecalis, zeigte Synergismus mit Aminoglykosiden gegen ausgewählte Isolate von E. faecalis und seine Aktivität war vergleichbar mit Ampicillin in einem In-vivo-Maus-Peritonitis-Modell.108