Akute phototoxische Dermatitis und phototoxische Onycholyse bei Sonneneinstrahlung sind bekannte Nebenwirkungen der Doxycyclin-Verabreichung (1, 2). Im Gegensatz dazu wurden wenig Informationen über photoallergische Hautreaktionen aufgrund von Doxycyclin veröffentlicht, und sie werden in jüngsten Literaturbesprechungen (3, 4) zur Lichtempfindlichkeit von Arzneimitteln nicht erwähnt., Es wurde ein Einzelfallbericht veröffentlicht, in dem ein Patient beschrieben wurde, der 3 Tage nach Beginn der Doxycyclin-Therapie bei Akne vulgaris ein photoallergisches Ekzem nur an sonnenexponierten Hautpartien entwickelte (5).

Nach bestem Wissen beschreiben wir hier zum ersten Mal eine erythrodermische photoallergische Arzneimittelreaktion aufgrund von Doxycyclin-Verabreichung für Erythema chronicum migrans (ECM).,

FALLBERICHT

Eine 70-jährige Patientin (Hautfototyp III) mit klinischem und histopathologischem Bild von ECM (oberflächliches perivaskuläres Lymphozyteninfiltrat und Plasmazellen; negative PCR-Amplifikation von B. burgdorferi p66-Genfragment (6)), langsam wachsend (~12 Monate) am medialen Teil der rechten Brust. IgM-und IgG-Elisa B. burgdorferi ELISA war wiederholt negativ, keine Anzeichen von neurologischen, Herz oder Muskel-Skelett-Beteiligung bezogen auf Borreliose gefunden wurden.,

Doxycyclin HCl 100 mg zweimal täglich wurde 20 Tage lang verschrieben (7), und der UV-Schutz wurde dem Patienten vor Beginn der Therapie ausführlich erklärt. Doxycyclin wurde vom Patienten etwa ein Jahr zuvor ohne Nebenwirkungen angewendet. Die Patienten täglich Medikamente zu dieser Zeit enthalten lisinopril plus Hydrochlorothiazid (30 mg/12.5 mg), Amlodipin (5 mg), bisoprolol (5 mg), moxonidin HCl (0,2 mg), Acetylsalicylsäure (100 mg), simvastatin (10 mg) und metformin (1000 mg). Dieses Regime hatte sich in den letzten 3 Jahren nicht geändert und wurde gut vertragen.,

Das Wetter in München zu Beginn der Doxycyclin-Therapie war Frühlingssonne. Fünf Tage nach Beginn der Therapie traten Erythem und Juckreiz der Haut am Rumpf, den oberen und unteren Gliedmaßen auf. Bei der Untersuchung zeigte die Haut relativ scharf demarkierte tastbare Erythemata, die in zuvor ungegerbten Hautbereichen, z. B. an den proximalen und medialen Teilen der oberen und unteren Extremitäten, sowie am Rumpf (mit Ausnahme der vom BH und der Hose bedeckten Hautbereiche) akzentuiert waren (Abb. 1A)., Zuvor gebräunte Bereiche (Gesicht, Hals und dorsale Teile von Händen und Unterarmen) und die Haut, die von BH und Hose bedeckt war, zeigten keine Reaktion. Aufgrund dieser Verteilung gingen wir davon aus, dass die Patientin in einem Badeanzug der Sonne ausgesetzt war, aber sie bestritt dies. Sie zeigte uns die leichte Sommerkleidung (Hemden mit kurzen Ärmeln und hellgrauer Hose), die sie getragen hatte, als sich die Hautreaktion entwickelt hatte. Die Kleidung bestand aus dünnem Polyestergewebe und konnte offensichtlich nicht ausreichend verhindern, dass UV-Strahlung die Haut erreichte.,

Die Doxycyclintherapie wurde abgebrochen und 20 Tage lang durch Cefuroxim 250 mg (zweimal täglich) (7) ersetzt. Prednicarbat-Creme (zweimal täglich) und Dimethindenmaleat 4 mg (einmal täglich) wurden verschrieben, um die Hautentzündung zu lindern und den Juckreiz zu lindern. Strikte Vermeidung von Sonnenlicht und Schutz mit hochwirksamen Sonnencremes mit SPF 50 wurden empfohlen.

Dennoch ging die Hautreaktion voran, wurde konfluent und schuppte innerhalb der folgenden Woche, was Brust und Gesäß, Hals, Gesicht und die distalen Teile der oberen Extremitäten betraf (Abb. 1B)., Etwa 80% der Körperoberfläche waren schließlich betroffen und bildeten ein klinisches Bild der Entwicklung einer Erythrodermie. Entzündungshemmende und juckreizhemmende Therapien wurden in hochwirksame Kortikosteroide, Diflucortolon-21-Valerat-Creme (zweimal täglich) und Fexofenadin HCl 120 mg (zweimal täglich) umgestellt. Eine systemische Kortikosteroidbehandlung wurde als First-Line-Option vermieden, da der Patient Bluthochdruck und Diabetes mellitus hatte.,Eine Hautbiopsie von hinten, die während 24 h nach Beginn der Reaktion durchgeführt wurde, ergab das histologische Muster einer akuten allergischen Kontaktdermatitis: epidermale Parakeratose, partielle Serumemplacement und diskrete Spongiose. Perivaskuläre und diffuse lymphohistiozytische Infiltration mit vielen eosinophilen Granulozyten und wenigen Neutrophilen wurden in der Dermis gefunden; periodische Säure-Schiff (PAS) – Färbung war nicht informativ (Abb. 2).

Abb. 1. Entwicklung von Erythrodermie., (A) Fünf Tage nach Beginn der Doxycyclin-Behandlung und Sonneneinstrahlung: Zuvor gebräunte (oberer Hals, dorsale Bereiche der Hände und Unterarme) und gekleidete (BH, Hose) Hautteile zeigten keine Reaktion. (B) Sieben Tage nach Beendigung der Doxycyclinbehandlung waren etwa 80% der Körperoberfläche betroffen.

Abb. 2., Histopathologie einer Hautbiopsie von hinten: akute Kontaktdermatitis mit Serokrust, Parakeratose, Spongiose, perivaskuläre und interstitielle lymphohistiozytische Infiltration mit vielen eosinophilen Granulozyten.

Nach 10 Tagen intensiver Behandlung heilten die ECM und die erythrodermische Hautreaktion ohne Hyperpigmentierung., Der Lichtempfindlichkeitstest mit UVA (320-400 nm, Waldman UV Test, Deutschland) und UVB (290-320 nm), der am 20.Tag nach vollständiger Heilung des Hautausschlags durchgeführt wurde, zeigte eine normale Lichtempfindlichkeit im UVA–Spektrum nach 24 h (minimale Bräunungsdosis (MTD)=14 J/cm2), erhöhte jedoch die Lichtempfindlichkeit im UVB-Spektrum mit einer minimalen erythematischen Dosis (MED)=0,2 J/cm2), die normalerweise 0,3 J/cm2 im Hautfototyp II-III (8) entspricht, und gemäß interner normaler Bereich der Haut-UVA/UVB-Empfindlichkeit der Klinik für Dermatologie, Universität München., Der Photopatch-Test mit 8 mm Finn Chambers (9) mit Doxycyclin HCl in Verdünnung (50 mg/ml, 10 mg/ml, 1,0 mg/ml im Petrolatum) gefolgt von einer UVA-Bestrahlung (5 J/cm2) nach 24 h Testsubstanz-Okklusion ergab eine verzögerte positive Reaktion, die nach 168 h (7 Tage) in den getesteten Bereichen von 50 mg/ml und 10 mg/ml Doxycyclin HCl sehr kleine (1 mm) erythematöse Papeln bildete. Der Bereich mit 1,0 mg/ml Doxycyclin HCl blieb negativ. Der Patch-Test war mit Bufexamac und Colophonium nach 48 h positiv., Drei nicht exponierte Doxycyclin-und zwei nicht allergische exponierte Freiwillige wurden nach Einholung der Einwilligung nach dem gleichen Verfahren ohne Hautreaktionen während der 7-tägigen Nachbeobachtung getestet.,die Ythrodermie aufgrund von Doxycyclin HCl wurde nach folgenden Kriterien (4, 10) durchgeführt: verzögerter Beginn der Hautreaktion nach 5 Tagen Arzneimittelverabreichung (normalerweise Stunden oder Tage); „Crescendo“ Entwicklung einer ekzematösen Hautreaktion; Ausbreitung der Hautentzündung über die nicht UV-exponierte Haut von Brust-und Gesäßregionen; histopathologisches Bild einer akuten Kontaktdermatitis; Fehlen einer postinflammatorischen Hyperpigmentierung nach der Heilung; substanzdosisunabhängiger und verzögerter positiver Photopatch-Test mit Doxycyclin in Verdünnung im Vergleich zu 5 photopatch test negative kontrolle individuen.,

Der genaue Mechanismus der Doxycyclin-Photoallergie ist nicht vollständig verstanden. Die Photosensibilisierung (Phototoxizität oder Photoallergie) wird üblicherweise durch UVA-Strahlung verursacht, da UVA tiefer in die Haut eindringt und die meisten der anstößigen Medikamente UV-Strahlung im UVA-Spektrum von 320-400 nm absorbieren, z. B. Tetracyclin bei 289-342 nm (11)., Nach UV-Bestrahlung und Photonenabsorption verursachen Wirkstoffmoleküle in einem angeregten Energiezustand chemische Reaktionen, wenn sie zu ihrem energetischen Basisniveau zurückkehren, was zur Synthese von Photoprodukten führt, die als Haptene oder Antigene wirken und eine allergische Reaktion hervorrufen (10). Die Tatsache, dass gebräunte Haut einen Teil der UV-Bestrahlung blockiert oder absorbiert oder immunologisch unterdrückt wird, könnte das vorläufige Versagen einer entzündlichen Hautreaktion in den gebräunten Hautbereichen bei unserem Patienten erklären.

Die UVB-Lichtempfindlichkeit bei unserer Patientin kann durch ihre Medikation erklärt werden, d.h., hydrochlorothiazid, Simvastatin und Lisinopril, die potentielle Photosensibilisatoren sind, in der Regel in phototoxischen Reaktionen (3, 4). Da sie viele Jahre lang gut vertragen wurden und nach UV-Empfindlichkeits-und Photopatch-Tests unter kontinuierlichem Drogenkonsum keine Reaktion auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass sie die Erythrodermie verursachen. Der negative Photopatch-Test mit 1,0 mg / ml verdünntem Doxycyclin kann durch eine zu niedrige Konzentration oder eine veränderte epidermale Penetration während des Tests verursacht werden (12).

Wenn B., burgdorferi Hautinfektion manifestiert sich als ECM Es ist möglich, dass die klinische Diagnose nicht durch Labortests wie ELISA (negativ im frühen ECM in 51-67%) oder B. burgdorferi PCR bei Hautläsionen von ECM (mittlere Empfindlichkeit in Metaanalyse 73%) bestätigt werden kann (13). Histopathologische Untersuchung der Läsion mit Nachweis eines oberflächlichen perivaskulären lymphozytären Infiltrats mit variabler Anzahl von Plasmazellen kann hilfreich sein, ist aber bei weitem nicht pathognomonisch.

Die Differentialdiagnose von photoallergischen vs., phototoxische Hautreaktionen sind nicht immer einfach, aber für einen Patienten enorm wichtig, da die Wirksamkeit allergischer Reaktionen dosisunabhängig ist. Wenn Sie eine geringe Menge des Arzneimittels einnehmen und sensibilisiert sind, kann selbst eine schwache UV-Bestrahlung ausreichen, um eine schwere generalisierte oder erythrodermische Hautreaktion zu verursachen.

DANKSAGUNGEN

Die Autoren danken Dr. Annett Walker, MD, und Frau Dagmar Dick, für Fotopatch-Tests. Tagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) in Dresden, 29.April – 2. Mai 2009 (Abstract FV09/07) vorgestellt.