Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) ist ein Iminopyrrolidon und Isomer von 1-carboxamido-2-cyan-aziridin, das Ende der 1960er Jahre als immunstimulierendes Mittel zur adjuvanten Krebstherapie entwickelt wurde . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.- hexan-2-one) gehört zu einer neuartigen Klasse von Krebsmedikamenten, die Tumorapoptose induzieren, indem sie die Menge an reaktiven Sauerstoffspezies in Krebszellen erhöhen, die bereits unter oxidativem Stress stehen., Der wichtigste Antitumormechanismus ist die verminderte zelluläre Fähigkeit, reaktive Sauerstoffspezies durch Bindung von Verbindungen mit Sulfhydrylgruppen wie Glutathion zu fangen. Dies führt zu einer Akkumulation dieser reaktiven Sauerstoffspezies mit anschließender Verringerung des Mitochondrienmembranpotentials und der damit verbundenen mitochondrialen Schwellung und Störung, Leckage von Cytochrom C und Aktivierung eines Caspase-8-abhängigen Apoptosemechanismus ., Imexon hemmt auch die Proteintranslation, wie in einer Studie über die Wirkung von Imexon als Inhibitor des Hypoxie-induzierenden Faktors-1 alpha gezeigt wurde, der ein wichtiger Überlebensfaktor für Tumorzellen ist, die in einer sauerstoffarmen Umgebung wachsen . Imexon reduzierte nicht die Transkription von neuem Hypoxie-induzierendem Faktor-1-Alpha, sondern reduzierte seine Synthese. Diese inhibitorische Wirkung auf die Translation war unspezifisch, aber Teil einer allgemeinen Verringerung der Proteinübersetzung, die durch Imexon verursacht wurde.,

Sowohl in vitro als auch in präklinischen Tiermodellen hat Imexon Aktivität gegen eine Reihe von Tumorzellen gezeigt, mit einer besonders hohen Aktivität in Zellen der B-Zell-Linie . Andere präklinische Daten haben auch Aktivität gegen eine Vielzahl von Tumorzellen und Zelllinien gezeigt, einschließlich Brust -, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Prostatakrebs . In allen anschließend veröffentlichten Phase-I-und Phase-I/II-Studien stabilisierte sich die Krankheit bei einzelnen Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen verschiedener Art., Es gab teilweise oder vollständige Reaktionen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanom, Brustkrebs und Hodgkin-Lymphom .

In Kombination mit Docetaxel oder Dacarbazin weist Imexon eine synergistische Aktivität in Melanom – und Myelomzelllinien auf . Dies ist wahrscheinlich auf die Erschöpfung des zellulären Glutathions durch Imexon mit anschließender Reduktion der Glutathion-S-Transferase-Aktivität zurückzuführen. In vitro wurde eine erhöhte Aktivität der Glutathion-S-Transferase mit der Docetaxel-Resistenz in Verbindung gebracht, während eine verringerte Enzymaktivität zu einer Erhöhung der Docetaxel-induzierten Zytotoxizität führt ., Andere Studien haben gezeigt, dass Brustkarzinomzellen mit erhöhter Expression von Redoxgenen wie Glutathion-S-Transferase mit einem Mangel an Docetaxel-Reaktion assoziiert waren . In Maus-Xenograft-Modellen und menschlichen Pankreaskarzinomzelllinien gab es Synergien zwischen Imexon und Gemcitabin.,

Beobachtungsstudien In einer offenen Phase-I / II-Studie an 33 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, denen intravenöses Imexon 50-1000 mg/m2 verabreicht wurde), 20 entwickelten eine fortschreitende Erkrankung, einer erreichte eine geringfügige Reaktion, definiert als Reduktion des Serum-M-Proteins von 25-49% und/oder eine Verringerung des Urin-M-Proteins von 50-89%, und 12 hatten eine stabile Erkrankung für mindestens 3 Monate . Es gab hämatologische Nebenwirkungen bei 18; Anämie wurde am häufigsten berichtet, aber nur zwei Patienten entwickelten Grad 3-4 Anämie., Leukopenie Grad 3-4 oder Thrombozytopenie entwickelten sich bei drei bzw. vier Patienten. Die Forscher betrachteten die hämatologischen unerwünschten Ereignisse nicht als mit Imexon in 12 von 18 Fällen in Verbindung gebracht worden, da alle Patienten stark vorbehandelt worden waren. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Übelkeit (n = 27), Erbrechen (n = 20), Kopfschmerzen (n = 11), Schwäche (n = 10), Verstopfung (n = 6) und Müdigkeit, Kreatinin-Anstieg und Rückenschmerzen (jeweils vier). Als Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden nur Kopfschmerzen (n = 1) und eine Verschlechterung der Nierenfunktion (n = 2) festgestellt., Da Patienten mit Myelom besonders empfindlich auf Nierenkomplikationen reagieren, wurde eine detaillierte Analyse aller berichteten unerwünschten Ereignisse zur Verschlechterung der Nierenfunktion durchgeführt. Alle vier berichteten Anstiege der Kreatinin-Konzentrationen wurden jedoch als verwandt angesehen, wobei die Toxizität des Grades 3 bei einem Patienten das einzige schwerwiegende unerwünschte Ereignis war. Es gab keine Todesfälle.

In einer offenen Phase–I-Dosiseskalationsstudie an 18 Erwachsenen mit nicht resektierbaren metastasierten Melanomen wurde Imexon im Stadium III-IV mit Dacarbazin mit einer Phase-II-Erweiterung bei 50 Patienten kombiniert ., Die maximal tolerierte Dosis von Imexon betrug 1000 mg / m2. Es wurden teilweise Antworten bei vier Patienten und stabiler Erkrankung in 17 der 68 Patienten. Median progressionsfrei und Gesamtüberleben bei allen Patienten war 2,0 und 12 Monate. Das Gesamtüberleben bei den 31 Patienten mit normalen Laktatdehydrogenase-Aktivitäten zu Studienbeginn betrug über 22 Monate. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in dieser Studie waren Übelkeit (n = 52), Müdigkeit (n = 48), Erbrechen (n = 35), Durchfall (n = 31), Verstopfung (n = 28), Anämie (n = 26), Fieber (n = 24) und Anorexie (n = 23)., Zwei Patienten hatten Neutropenie Grad 3-4, zwei hatten Thrombozytopenie Grad 3-4 und vier hatten Anämie Grad 3-4. Bei den 68 Patienten traten während aller Therapiezyklen 34 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Sieben davon wurden als möglicherweise im Zusammenhang mit der Untersuchungstherapie, Hypoxie (n = 2) und restriktiver Kardiomyopathie, akutem hepatorenalem Versagen, Lungenödem, Neutropenie und Anämie (jeweils eine) betrachtet.

In einer Phase-I-Studie mit intravenösem Imexon + Gemcitabin als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs erhielten 105 Erwachsene 340 Behandlungszyklen ., Die maximal tolerierte Dosis von Imexon betrug 875 mg / m2; 79 Patienten waren auswertbar. Es war ein bestätigtes partielles ansprechen in neun (Mediane Dauer 8,7 Monate), ein bestätigtes partielles ansprechen in sieben, stabiler Erkrankung bei 38 (Mediane Dauer 4,3 Monate) und fortschreitende Krankheit am 25. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit (n = 77), Anämie (n = 71), Bauchschmerzen (n = 55), Leukopenie (n = 51) und Thrombozytopenie (n = 45); erhöhte Leberenzyme, Hyperbilirubinämie, Dyspnoe, Thromboembolie und Lymphopenie wurden ebenfalls berichtet.,

In einer Phase-I-Studie mit intravenösem Imexon + Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Prostatakrebs erhielten 34 Erwachsene insgesamt 108 Behandlungszyklen . Die maximal tolerierte Dosis von Imexon betrug 1300 mg / m2. Es gab zwei partielle Reaktionen in Fällen von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und Prostatakrebs und zwei geringfügige Reaktionen in Fällen von Brustkarzinom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Neun Patienten hatten eine stabile Erkrankung (sechs mit Prostatakrebs und drei mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen)., Sechs Patienten hatten eine stabile Erkrankung für ≥ 3 Monate (eine mit Brustkarzinom, zwei mit Prostatakrebs und drei mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom). Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3-4 waren Neutropenie (n = 26 Patienten; 6,5%), Müdigkeit (n = 24), Anämie (n = 20), Lymphopenie (n = 19%), Dyspnoe (n = 14) und Durchfall (n = 14). Die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung, nicht kardiale Brustschmerzen/Brustwandschmerzen des Grades 3, trat während oder kurz nach der Infusion von Imexon bei vier Patienten auf. Andere häufige minderwertige Nebenwirkungen waren Übelkeit (n = 20) und Anorexie (n = 16)., Laboranomalien umfassten Hypomagnesiämie Grad 1-2 (n = 12), Hyperkaliämie (n = 6), Hypalbuminämie (n = 5), Hypokaliämie (n = 4), Hypokalzämie (n = 3), Hyponatriämie, erhöhte Aminotransferasen und Bilirubin (jeweils zwei) und erhöhtes Kreatinin (n = 1).