Der Schweregrad der klinischen Manifestationen und das Alter des Auftretens sind äußerst unterschiedlich und teilweise abhängig von der Sonneneinstrahlung und der Ergänzungsgruppe. Etwa 50% der betroffenen Personen haben ab den ersten Lebensmonaten eine akute Sonnenempfindlichkeit und weisen einen schweren Sonnenbrand und/oder ein anhaltendes Erythem auf, dessen Auflösung Wochen dauert. Andere zeigen keine Sonnenbrandreaktion und entwickeln allmählich ausgeprägte Sommersprossen an sonnenexponierten Stellen., Personen haben trockene Haut und hypo – oder hyperpigmentierte Läsionen. Es besteht ein mehr als 10.000-fach erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs und ein 2.000-fach erhöhtes Melanomrisiko unter 20 Jahren im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Patienten mit klassischem XP entwickeln Hautkrebs im Allgemeinen vor dem Alter von 20 Jahren, während Patienten mit XP-Variante beginnen, Hautkrebs im Alter von etwa 20-30 Jahren zu entwickeln. Augenanomalien umfassen Keratitis, die zu Hornhauttrübung und Vaskularisation führt. Photophobie ist häufig. Okuläres Plattenepithelkarzinom und Melanom sind häufig., In etwa 30% der Fälle wurden neurologische Anomalien unterschiedlicher Schwere berichtet. Dazu gehören erworbene Mikrozephalie, verminderte oder fehlende tiefe Sehnenstreckreflexe, fortschreitender sensorineuraler Hörverlust, Spastik, Ataxie, Krampfanfälle und fortschreitende kognitive Beeinträchtigungen. De Sanctis-Cacchione-Syndrom ist ein Begriff, der ursprünglich auf Fälle mit schweren neurologischen Anomalien zurückgeführt wurde, aber nicht mehr allgemein verwendet wird.