Longfellows Mutter stammte aus einer alten Puritanerfamilie Neuenglands, sein Großvater Peleg Wadsworth war ein General im Unabhängigkeitskrieg und wurde später ebenso Abgeordneter im US-Repräsentantenhaus wie sein Vater Stephen Longfellow. Der im heutigen Maine geborene Longfellow wuchs wohlbehütet auf und studierte am Bowdoin College in Brunswick, wo er mit Nathaniel Hawthorne Freundschaft schloss., Zwischen 1825 und 1829 sowie von 1831 bis 1835 bereiste er Europa, lernte unter anderem Deutsch, Niederländisch, Schwedisch und Finnisch, las viel und wurde so tief von der deutschen Romantik und von Goethe beeinflusst. Nach seiner Rückkehr lehrte er an der Harvard University., Nachdem seine erste Frau Mary Storer Potter 1835 nach nur vierjähriger Ehe gestorben war, heiratete Longfellow 1843 in zweiter Ehe Frances Elizabeth „Fanny“ Appleton, eine Tochter von Nathan Appleton, mit der er sechs Kinder hatte: Charles Appleton (1844–1893), Ernest Wadsworth (1845–1921), Fanny (1847–1848), Alice Mary (1850–1928), Edith (1853–1915) und Anne Allegra (1855–1934). 1844 wurde Longfellow in die American Academy of Arts and Sciences gewählt.

Longfellow war ein Volksdichter. Seine Reime waren eingängig., Als einer der ersten beschäftigte er sich mit typisch amerikanischen Themen: Patriotismus, Liebe zu Landschaft, Natur und Traditionen seiner Heimat. Er schrieb zahlreiche Dramen und einige Romane, die alle mehr oder weniger in Vergessenheit geraten sind. Von bleibender Bedeutung sind die epischen Gedichte Evangeline (1847) und The Song of Hiawatha (1855), das er nach dem Vorbild des finnischen Nationalepos Kalevala gestaltete. Es beschreibt das Leben des Ojibwa-Häuptlings Hiawatha und endet mit dessen Empfehlung an sein Volk, sich dem ‚weißen Mann‘ zu beugen., Das Werk inspirierte Antonín Dvořák zum 2. Satz seiner 9. Sinfonie „Aus der Neuen Welt“. Franz Liszt verarbeitete eingedeutschte Verse aus The Golden Legend (1851) in der Kantate Die Glocken des Strassburger Münsters (1874), die er Longfellow widmete, und deren Excelsior-Vorspiel wiederum ein Leitmotiv in Richard Wagners Parsifal inspirierte.

Weil sein Werk allzu konventionell – und somit zu europäisch – erschien, wurde er nach 1900 insbesondere aufgrund des Urteils George Santayanas und Vernon Louis Parringtons aus dem Kanon der amerikanischen Literatur gestrichen., Jedoch haben bis vor nicht allzu langer Zeit viele amerikanische Schüler sein Gedicht Paul Revere’s Ride auswendig gelernt, das eine Episode aus dem Amerikanischen Unabhängigkeitskrieg glorifiziert. Auch das Lied I Heard the Bells on Christmas Day, das auf Longfellows Gedicht Christmas Bells basiert, ist auch heute noch ein beliebtes Weihnachtslied.

Eine Briefmarke des United States Postal Service von 2007 zeigt das Porträt Longfellows und im Hintergrund rechts einer Darstellung des Reiters Paul Revere.