Abstract

Plötzlicher sensorineuraler Hörverlust kann als Symptom bei systemischen Autoimmunerkrankungen auftreten oder als primäre Störung ohne Beteiligung eines anderen Organs auftreten (Autoimmunerkrankung des Innenohrs). Die Diagnose einer Autoimmunerkrankung des Innenohrs basiert immer noch auf klinischen Merkmalen, und bis heute sind keine spezifischen diagnostischen Tests verfügbar., Wir berichten über einen Fall von bilateralem plötzlichem Hörverlust, Tinnitus, intensivem Rotationsschwindel und Übelkeit bei einer Patientin, bei der die klinischen Manifestationen neben erhöhten Spiegeln zirkulierender Immunkomplexe Antithyroglobulin-Antikörper und das Vorhandensein des HLA A1-B8-DR3-Haplotyps es uns ermöglichten, eine autoimmune Innenohrerkrankung zu hypothesen. Cyclosporin-Eine immunsuppressive Behandlung zusätzlich zu Steroiden half bei der Wiederherstellung des Gehörs, die schrittweise mit der Normalisierung der Hörfunktion nach einer fünfmonatigen Behandlung auftrat., Cyclosporin-A könnte als therapeutische Option bei Autoimmunerkrankungen des Innenohrs vorgeschlagen werden, die die Suspension von Kortikosteroiden ermöglichen, die Patienten bei hoher Dosis potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen aussetzen.

1. Einleitung

Plötzlicher sensorineuraler Hörverlust (SSNHL) ist definiert als ein Verlust von 30 dB oder mehr bei einer oder mehreren Frequenzen über einen Zeitraum von 3 Tagen oder weniger; Es ist ein frustrierender und beängstigender Zustand, insbesondere wenn der Hörverlust bilateral ist., Obwohl vaskuläre und virale Mechanismen an der Ätiologie von SSNHL beteiligt waren, wurde in Fällen von bilateralem SSNHL über eine hohe Prävalenz des Autoantikörpertiters berichtet, was möglicherweise auf einen zugrunde liegenden Autoimmunprozess hindeutet . Wir stellen hier einen Fall von bilateralem SSNHL vor, der mit der Beteiligung von Autoantikörpern in Gegenwart eines bestimmten humanen Leukozytenantigen (HLA)-Haplotyps, des HLA A1-B8-DR3-Superhaplotyps, assoziiert ist.

2. Fallbericht

Eine 28-jährige Frau wurde unserer Klinik vorgestellt und klagte über bilateralen Hörverlust, Tinnitus, intensiven Rotationsschwindel und Übelkeit., Sie berichtete, dass sie in den letzten zwei Wochen zwei Stunden lang schwindelerregende Episoden mit Übelkeit und Erbrechen, Fülle im rechten Ohr und Schmerzen in beiden Ohren hatte. Ein CT-Scan und eine MRT waren normal.

Bei der Aufnahme ergab die otoneurologische Untersuchung einen horizontalen Nystagmus mit schneller Phase nach links. Die Otoskopie war normal., Das tonische Audiogramm zeigte einen bilateralen sensorineuralen Hörverlust, der im rechten Ohr größer war (Abbildung 1); Im rechten Ohr war der Hörverlust mäßig mit Verschlechterung bei hohen Frequenzen; Im linken Ohr war ein leichter Hörverlust auch mit Verschlechterung bei hohen Frequenzen vorhanden. Dem Patienten wurden intravenöse Kortikosteroid-und Vasodilatatoren verabreicht. Labor- / immunologische Untersuchungen zeigten normale C3 -, C4-Komplementspiegel, erhöhte Spiegel zirkulierender Immunkomplexe (5,4 mgEq / ml, Ref. werte 4), hohe Serum-IgE-Immunglobulinspiegel (560 IE / ml, Ref., werte 10-100) und normale Serum-IgA -, IgM-und IgG-Immunglobuline. Schilddrüsenfunktionstests (FT3, FT4 und TSH) und Antithyroidperoxidase-Autoantikörper (Anti-TPO) waren normal, während Antithyroglobulin-Autoantikörper (Anti-TG) erhöht gefunden wurden (240 IE/ml, ref. Werte 0-115). Die Proteinelektrophorese war ohne anomale Fraktionen. Bluttests für Autoimmunität wie FTA für Syphilis, HbA1c für Diabetes, HBsAg und Anti-HCV und-HIV waren negativ. Ganze Blutbild, ferritin, ESR, CRP, ANA, Rf, c-ANCA, p-ANCA, antikardiolipin-G -, M-Antikörper waren normal., Das Vollblutbildkoagulationsscreening (Fibrinogen, ATIII, APCR, Lupus-Antikoagulans und PT, aPTT) war normal.

Zwei Tage nach Beginn der Behandlung löste sich der Schwindel vollständig auf. Die Patientin beschwerte sich jedoch darüber, dass sie keine Verbesserung des Gehörs im rechten Ohr hatte, während sie eine Verbesserung im linken Ohr berichtete.

Am zehnten Behandlungstag zeigte die Elektrostagmographie einen horizontalen Nystagmus nach links und unten nur mit geschlossenen Augen des Patienten; Bei geöffneten Augen verschwand dieser Nystagmus., Der Kalorientest zeigte eine milde (18%) einseitige rechte Parese und ein 100% direktionales Übergewicht nach links. VEMPs waren nur auf der linken Seite anwesend.

Einen Monat später, bei der Entlassung, berichtete der Patient über eine Besserung des linken Ohrs, jedoch mit einem intermittierenden Völlegefühl im rechten Ohr. Das tonische Audiogramm (Abbildung 1) zeigte jedoch eine Verbesserung auf beiden Seiten bei fast allen Frequenzen.,

Unser Patient wurde für HLA-A*, -B*, -C* und-DRB1* mittels eines handelsüblichen Kits (Dynal Invitrogen Corporation) unter Verwendung der Polymerase-Kettenreaktionsverstärkungssequenz-spezifischen Primermethode typisiert. HLA-Typisierung ergab Eine*01/24, B*08/44, Cw*04/07, und DRB1*03/11 Allele. Methylprednisolon wurde einen Monat lang mit 64 mg/Tag verabreicht, gefolgt von einer allmählichen Verjüngungsdosis in einem Zeitraum von fünf Monaten., Vier Monate nach Beginn der Steroidbehandlung und auf der Grundlage der immunologischen Aufarbeitung in der Abteilung für klinische Immunologie begann der Patient mit der Behandlung mit Cyclosporin-A 175 mg/Tag in Verbindung mit Methylprednisolon 16 mg / Tag.

Zweimonatliches klinisches und Labor-Follow-up, eingeführt, um irgendwelche Cyclosporin-A-Nebenwirkungen zu erkennen, zeigte normale Nieren – und Leberfunktion und Abwesenheit von gastrointestinalen Nebenwirkungen., Nach einer fünfmonatigen kombinierten Behandlung mit Cyclosporin-A und Methylprednisolon ermöglichte die klinische Verbesserung im Zusammenhang mit dem Fehlen einer Entzündung, der Normalisierung von Anti-TG-Antikörpern und dem Fehlen zirkulierender Immunkomplexe eine Verjüngung des Steroids (bis zu 16 mg/Tag). Cyclosporin – Eine Serumkonzentrationswerte erlaubt weitere Cyclosporin-Eine Dosisreduktion (125 mg/Tag).

Ein Jahr nach Beginn der Behandlung hatte der Patient keine Beschwerden. Tonisches Audiogramm (Abbildung 1) zeigt normale Hörschwellen auf beiden Seiten bei allen Frequenzen außer 8 kHz, bei denen ein Abfall bei 70 dB auftritt.,

3. Diskussion

Die primäre Funktion von HLA-Molekülen ist die Beteiligung an der Antigen-Präsentation, die zur Aktivierung von T-Zellen und zur Produktion von B-Zell-Antikörpern führt, um Infektionserreger und bösartiges Selbstgewebe zu beseitigen und Autoimmunität durch negative Selektion autoreaktiver T-Zellen zu verhindern. Populationsstudien haben gezeigt, dass die Prädisposition für fast alle menschlichen Autoimmunerkrankungen mit HLA-Genen, hauptsächlich den Klasse-II-Genen, verbunden ist, die eine Schlüsselrolle bei der spezifischen Immunantwort spielen und parallel mit mehreren Autoimmunerkrankungen assoziiert sind.,

Drei HLA-Klasse-II-Haplotypen zeichnen sich als die autoimmunanfälligsten genetischen Faktoren aus: HLA-DQ2/DR3, HLAQ6/DR2 und HLA-DQ8/DR4. Diese drei Haplotypen machen fast 90% aller Autoimmunerkrankungen aus, während sie gleichzeitig in kaukasischen Populationsstudien mit der höchsten Häufigkeit auftreten, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich für das Überleben der Art entscheidend waren.,

Der häufigste dieser Haplotypen ist der HLA A1-B8-DR3, der bei europäischen Kaukasiern mit einer Häufigkeit von etwa 7% gefunden wird und mit mehreren Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, rheumatoider Arthritis und Autoimmunthyreoiditis assoziiert ist . Der obige Superhaplotyp scheint auch mehrere Aspekte der Immunantwort zu beeinflussen, indem er das Gleichgewicht der produzierten Zytokine verändert . Anderen Forschern zufolge betrifft das signifikanteste Ungleichgewicht die Typ-1-T-Helferzellantworten, die im Gegensatz zu Typ-2-Reaktionen verringert sind., Insbesondere spielt das Typ-2 – T-Helferprofil eine wichtige Rolle bei Autoimmunmanifestationen bei Trägern durch eine erhöhte spontane Apoptose von Blutlymphozyten und eine erhöhte Produktion einiger Autoantikörper . Andere Studien an A1-B8-DR3-Trägern weisen auf niedrigere IgG (IgG2) – Serumspiegel hin, die eine langsamere Clearance des Infektionserregers und damit eine anhaltende Anwesenheit des Erregers bewirken. Dies könnte eine längere Produktion von Autoantikörpern und ein höheres Risiko für Kreuzreaktionen ermöglichen .,

Bisher war die einzige Studie, in der versucht wurde, den HLA A1-B8-DR3-Haplotyp mit Innenohrerkrankungen in Verbindung zu bringen, die von Bernstein et al., ; in dieser Studie exprimierten 14% der 111 Patienten mit Innenohrerkrankungen wie Morbus Ménière den HLA A1-B8-DR3-Haplotyp im Gegensatz zu nur 7% der Allgemeinbevölkerung; Sie kamen zu dem Schluss, dass diese HLA-Gene die Ursache für einen abnormalen Mechanismus des Immunsystems sein können, der zur Entwicklung von Autoantikörpern, zirkulierenden Immunkomplexen, einer Abnahme der Clearance von Immunkomplexen und einer depressiven T-Zellfunktion führen kann, die schließlich das Innenohr beeinflussen.,

Es wurde festgestellt , dass HLA-Klasse-II-Haplotypen wie HLA-DRB1 und-DQB1 bei Patienten mit SSNHL signifikant erhöht sind. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein von Allelen der HLA-Klasse II als genetischer Marker in der Prognose bei Patienten mit SSNHL verwendet; die Allele HLA-DQA1*01 und-DQB1*06 prognostizieren eine gute Prognose bei Patienten mit SSNHL; im Gegenteil, die Allele HLA-DRB1*14, -DQA1*03 und-DQA1*05 sind mit einer schlechten Erholung von SSNHL verbunden . Schließlich wurde festgestellt, dass das HLA-Cw*07-Allel der Klasse I eng mit der Morbus Ménière assoziiert ist .,

Unsere Studie zeigte zum ersten Mal die Assoziation von SSHL mit dem Haplotyp HLA A1-B8-DR3, der die immunologische Theorie für die Pathogenese von SSHL unterstützt. Es wurde bereits berichtet, dass SSHL das präsentierende Symptom einer systemischen Autoimmunerkrankung sein kann, wie Wegener-Granulomatose, rezidivierende Polychondritis, Sjögren-Syndrom, Polyarteritis nodosa, systemischer Lupus erythematodes oder Behçet-Krankheit ., Ein plötzlicher sensorineuraler Hörverlust sollte von einem schnell fortschreitenden bilateralen Hörverlust unterschieden werden, der in einem Verlauf von mehr als 3 Tagen und innerhalb von 3 Monaten auftritt ; Dies ist auch eine autoimmunvermittelte Innenohrerkrankung, die erfolgreich auf die Steroidbehandlung anspricht und durch Autoantikörper gegen endogene Antigene verursacht wird, die das audiovisuostibuläre Gewebe schädigen .,

Da bilaterales SSHL autoimmunen Ursprungs sein könnte, wird eine auf Steroiden basierende Behandlung als standardtherapeutisches Verfahren für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen empfohlen, gefolgt von einer Behandlung in der zweiten Phase von 18 Wochen mit sich verjüngenden Dosen. Es ist wichtig, auf die Beteiligung von Kortikosteroiden an Notfalltherapeutika hinzuweisen. Es wurden Rezeptoren von Kortikosteroiden in Cochlea-und vestibulären Geweben von Tiermodellen identifiziert, die zur Behandlung von menschlichen Autoimmunerkrankungen mit intratympanischen oder systemischen Kortikosteroiden geführt haben ., Bei Patienten mit SSHL wurde über hohe C3 -, C4-und C1q-Spiegel berichtet, die Patienten identifizieren können, die auf entzündungshemmende Medikamente vom Kortikosteroidtyp ansprechen . Die Hauptwirkung von Kortikosteroiden in SSHL wäre die Blockade bei der Produktion von Antikörpern, von Interleukinen (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), von TNF-α und von IFN-γ und die Reduktion des lymphoproliferativen Prozesses .,

Cyclosporin-A ist durch Hemmung der T-Lymphozytensynthese verschiedener Zytokine (insbesondere IL-2, IL-4) und Induzieren einer Verringerung der CD40-Ligandenexpression für die Hemmung der T-und B-Zell-Interaktion und eine weitere Verringerung der Antikörperproduktion verantwortlich ., Die Einführung von Cyclosporin-A in die Steroidbehandlung für einen 5-monatigen Kurs könnte, wie in unserem Fall, der an bilateraler SSHL leidet, eine langfristige positive Wirkung mit klinischer Verbesserung haben, die mit dem Fehlen einer Entzündung, der Normalisierung von Autoantikörpern und dem Fehlen von Immunkomplexen einhergeht, die mit einem minimalen Steroid und Cyclosporin aufrechterhalten werden könnten-Einer Dosis (für unseren Fall 12 mg/Tag und 125 mg/Tag bzw.).