Diskussion

Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass mechanische Stimulation mit VCPT den NOx-Stoffwechsel verändert, was die mukoziliäre Clearance stimuliert. Um diese Hypothese zu testen, haben wir die nasale Saccharin-Transitzeit gemessen und die NOx-Konzentrationen von Atemkondensat bei gesunden normalen erwachsenen Probanden und Erwachsenen mit stabiler Mukoviszidose vor und nach der VCPT ausgeatmet. In diesem Modell verwenden wir NSTT als Ersatz für die mukoziliäre Clearance.,

Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie, die Veränderungen der mukoziliären Clearance der Atemwege mit Veränderungen der ausgeatmeten NOx bei menschlichen Probanden in Verbindung bringt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass VCPT sowohl bei normalen als auch bei stabilen CF-Probanden die mukoziliäre Clearance der Nase signifikant erhöhte. Eine einzelne VCPT-Behandlung erhöhte die Nasenclearance bei 18 von 20 (90%) getesteten Probanden. Insgesamt stellten wir fest, dass eine Vest-Behandlung die Nasenclearance sowohl bei normalen als auch bei stabilen CF-Probanden um etwa 35% erhöhte., Obwohl unsere Studiengruppen klein waren, war der Effekt der Perkussion auf die Nasenclearance sowohl bei biologisch relevanten als auch bei statistisch signifikanten Veränderungen der NSTT ziemlich auffällig.

Ursprünglich entwarfen wir unsere Studie, um den Mechanismus der erhöhten Clearance durch VCPT anzugehen. Wir entschieden uns, die Rolle von NO zu untersuchen, die bei einer verbesserten Clearance auftreten könnte, basierend auf In-vitro-Studien von Zilien, die bis 1993 zurückreichen und zeigen, dass eine Erhöhung von CBF durch mehrere Stimuli KEINE Produktion erfordert . Viele Ermittler haben diese Ergebnisse in verschiedenen Systemen bestätigt ., In diesem Zusammenhang stellten wir ursprünglich die Hypothese auf, dass die durch VCPT verstärkte Clearance die ausgeatmeten NOx-Konzentrationen erhöhen würde. Unsere Ergebnisse sind kontraintuitiv und genau das Gegenteil unserer Erwartungen hinsichtlich der Wirkung der mechanischen Stimulation über VCPT auf ausgeatmetes NOx. In jedem Fall ist VCPT mit einer dramatischen Reduktion der NOx-Konzentrationen verbunden. Wir spekulieren, dass mechanisches Schütteln mit dem VCPT-Gerät die Schleimfreigabe verbessert, indem die Calciumfreisetzung aus Atemwegsepithelzellen stimuliert wird, was zu einer Calmodulinaktivierung von eNOS mit der daraus resultierenden Produktion von NO in der Atemwegsepithelzelle führt., Wenn KEINE Produktion mit mechanischer Stimulation zunimmt, müssen wir unsere Beobachtung in Einklang bringen, dass EBC NOx nach VCPT abnahm. Eine alternative Erklärung für den Unterschied zwischen unseren Ergebnissen in dieser Studie und denen, die mit NOx-Messungen in Flimmerzellen in vitro veröffentlicht wurden, ist, dass sich unsere Studie auf die Metaboliten von NO konzentrierte, die in die EBC ausgeatmet wurden, während die In vitro-Studien die Konzentration von NOx in den Medien maßen., Es ist wahrscheinlich , dass die“ Vergasung “ von NO die Grundlage von NOx in EBC ist, während sich In vitro-Studien auf gelöste und nichtflüchtige Metaboliten konzentrieren, die in den Medien NICHT vorhanden sind.

Die Abnahme des ausgeatmeten NOx kann auf eine erhöhte Verwendung von NO in der Flimmerepithelzelle zurückzuführen sein. In diesem Szenario würde die verstärkte Bindung von NO an Guanylylcyclase das Signal für erhöhten cGMP, Aktivierung von PKG und stimuliertes Zilien-Schlagen liefern., Es ist auch möglich, dass der erhöhte Schleimfluss aus mehr distalen Atemwegen während der Perkussionstherapie eine größere Barriere gegen KEINE Diffusion aus dem Atemwegsepithel bildet als im Ruhezustand. Alternativ kann eine mechanische Stimulation durch Perkussion den NO-Stoffwechsel durch einen unbekannten Mechanismus verändern.

Die Literatur hat eindeutig nachgewiesen, dass mechanische Beanspruchung allein das Schlagen von Zilien sowohl in vitro-als auch in vivo-Modellen stimulieren kann., Der Mechanismus einer solchen mechanischen Stimulation kann eine Erhöhung des zytoplasmatischen Calciums beinhalten,die entweder aus dem extrazellulären Calciumeinfluss oder aus der Inositol-1′, 4′, 5-Triphosphat-vermittelten internen Calciumfreisetzung resultiert . Der Kalziumweg ist wahrscheinlich unabhängig von der NO-cGMP-PKG-Stimulation von Zilien , die in einem Schafe-Modell schlagen, aber andere haben eine cGMP-abhängige Komponente zu Kalzium-stimulierten Zilien gezeigt, die in Kaninchen-Atemwegen schlagen . Unter Verwendung menschlicher nasaler Flimmerzellen, Alberty et al., demonstriert, dass die mechanische Stimulation von Zilien in Gegenwart eines NO-Inhibitors erfolgen konnte, was darauf hindeutet, dass die mechanisch induzierten Erhöhungen der CBF unabhängig von der endogenen NO-Produktion waren . Extrapolation aus diesen Beobachtungen, Mechanische Stimulation des mukoziliären Transports als Reaktion auf VCPT in unserer Studie könnte unabhängig von NEIN sein. Die signifikante Abnahme der EBC-NOx-Spiegel als Reaktion auf mechanische Stimulation in beiden Studiengruppen deutet jedoch auf eine deutliche mechanische Auswirkung auf den NO-Stoffwechsel und die Freisetzung aus der Lunge hin.,

Eine offensichtliche Frage, die sich aus unseren Ergebnissen ergibt, lautet wie folgt: Wie verändert die Brustpercussion die Nasenclearance? Die Perkussionsvorrichtung der Weste wird auf die Brust mit der Absicht aufgebracht, die unteren Atemwege zu oszillieren. Wir beobachteten jedoch, dass Kopf und Nacken während der VCPT deutlich synchron mit der Brust oszillierten. Darüber hinaus tritt während der Perkussionsbehandlung typischerweise ein erhöhter Nasenausfluss auf, der mit einer erhöhten Nasenclearance übereinstimmt (unveröffentlichte Ergebnisse)., Aus diesen Beobachtungen vermuten wir, dass die Nasenhöhle zusätzlich zu den unteren Atemwegen während der VCPT kräftig geschüttelt wird und zu einer stimulierten nasalen mukoziliären Clearance führt.

Eine weitere wichtige Frage lautet wie folgt: Korreliert die Nasenclearance mit der Lungenluftwegclearance? Da sich VCPT typischerweise an Patienten mit Erkrankungen der Atemwegsclearance wie Bronchiektasen richtet, können wir unsere Befunde mit der Nasenclearance nur vorsichtig auf die Lungenclearance extrapolieren. Wir haben die Lungenclearance aufgrund der Kosten und der Exposition gegenüber Radionukliden, die an solchen Studien beteiligt sind, nicht direkt gemessen., Die NSTT ist jedoch ein direktes funktionelles Maß für die mukoziliäre Clearance der oberen Atemwege. Da angenommen wird, dass die Weste die Atemwegsfreigabe der Lunge verbessert, ist es sehr wahrscheinlich, dass sowohl die Nasen-als auch die Lungenfreigabe durch VCPT stimuliert werden.

Wir stellen auch fest, dass EBC NOx bei CF-Probanden tendenziell höher war als bei Kontrollpersonen (Abbildung 5), was sich von früheren Studien unterscheidet ., Während wir anerkennen, dass der NOx-Unterschied zwischen normalen und CF-Probanden statistisch nicht unterschiedlich war, ist die beste Erklärung für diese Disparität, dass in der früheren Studie nur direkt ausgeatmetes NO gemessen wurde, das keine Stickoxid-Abbauprodukte enthält. Im Gegensatz dazu enthält ausgeatmetes Atemkondensat die stabilen Umwandlungsverbindungen von NO, Nitriten und Nitraten. Unsere Ergebnisse zur Messung der NOx-Konzentrationen in EBC stehen im Gegensatz zu anderen Studien, in denen nur das ausgeatmete freie Radikal NO gemessen wurde.