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Eine durch Fluorchinolon (FQ) – Antibiotika induzierte Tendinopathie ist umstritten, wobei viele Forscher an einen direkten Kausalzusammenhang glauben, während andere glauben, dass das Risiko vernachlässigbar ist. Mit dem Aufkommen einer“ Blackbox-Warnung“, die von der United States Food and Drug Administration (FDA) vorgeschrieben wurde, gibt es genügend Daten, die darauf hindeuten, dass FQs bei einer ausgewählten Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden sollten.,1 Diese Überprüfung wurde entwickelt, um für den Kliniker die Pathophysiologie, Epidemiologie, Behandlungsmöglichkeiten und Ergebnisse im Zusammenhang mit FQ-induzierter Tendinitis und Sehnenruptur zu enthüllen.
Wie wurde ursprünglich eine Fluorchinolon-induzierte Tendinopathie erkannt?
Der erste veröffentlichte Bericht über die mit FQs verbundene Achillessehnenopathie wurde 1983.2 in Neuseeland veröffentlicht In diesem Fall wurde ein 56-jähriger Nierentransplantationspatient mit Norfloxacin wegen einer Harnwegsinfektion und Septikämie behandelt., In der Folge gab es viele andere anekdotische Fallberichte und fallkontrollierte Studien, in denen ähnliche Ergebnisse gemeldet wurden, von denen die meisten aus Frankreich stammten.3-5 FQs sind eine beliebte Klasse von Antibiotika mit Breitbandabdeckung, einschließlich mehrerer gramnegativer Erreger.2 Hohe orale Bioverfügbarkeit mit ausgedehnter Gewebepenetration unterstützen den Einsatz von FQ-Antibiotika bei einer Vielzahl bakterieller Infektionen, wobei die Ausscheidungsart überwiegend renal ist.,2 FQs werden häufig Erwachsenen verschrieben, die ambulant für ambulant erworbene Infektionen der Atemwege, des Urogenitaltrakts und des Gastrointestinaltrakts behandelt werden.6 FQs weisen eine hohe Affinität zum Bindegewebe mit Konzentrationen im Knochen und Knorpel auf, die die im Serum gemessenen übersteigen, was sie ideal für Gelenk-und Knocheninfektionen macht.7 Achillessehnenentzündung oder-Ruptur gehören zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von FQ verbunden sind, wobei die Berichte deutlich zunehmen, insbesondere mit Ciprofloxacin, einem sehr beliebten FQ, das oral im ambulanten Bereich angewendet wird.,8
Welche FQs wurden mit Tendinopathie/Sehnenruptur assoziiert?
In einer Umfrage der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Australien über Sehnenstörungen im Zusammenhang mit der Anwendung von FQ wurde festgestellt, dass Ciprofloxacin in 90 Prozent der Fälle der Auslöser war, wobei das Risiko einer Tendinopathie dosisunabhängig zu sein schien.9-10
Zusätzliche Berichte wurden auch mit Norfloxacin, Pefloxacin, Ofloxacin und kürzlich Levofloxacin als Fällungsmittel festgestellt.,6 Die große Anzahl von Daten, die durch klinische Berichte, histopathologische Untersuchungen und experimentelle Studien bereitgestellt werden, liefert überzeugende Beweise für einen direkten Zusammenhang zwischen FQ-Anwendung und Sehnenentzündung/Sehnenruptur.6 Ab Juli 2008 hat die FDA vorgeschrieben, dass alle FQ-Produkte eine Blackbox-Warnung haben, die auf ein erhöhtes Risiko bei unerwünschten Ereignissen einschließlich Sehnenrupturen hinweist., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1
What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,
Zu den Risikofaktoren, die mit FQ-induzierten Sehnenstörungen einhergehen, gehören ein Alter von mehr als 60 Jahren, eine Kortikosteroidtherapie, Nierenversagen, Diabetes mellitus und eine Vorgeschichte von Erkrankungen des Bewegungsapparates.11 Weitere Details zu Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Verwendung von FQ werden nachstehend erörtert.
Welche anderen FQ-Wirkstoffe als Ciprofloxacin prädisponieren Patienten für Tendinopathie/Sehnenruptur?
Nach früheren epidemiologischen Studien waren Pefloxacin und Ofloxacin aufgrund von Fallberichten häufig mit Sehnenstörungen assoziiert.,12,13 Insgesamt scheint Ofloxacin eine stärkere Assoziation zu zeigen.14-17
Welche grundlegenden Informationen sind über die Achillessehnenopathie bekannt?
Die Achillessehnenopathie gilt als Überbeanspruchungssyndrom durch übermäßige Belastung der Sehne während kräftiger Trainingsaktivität.11 Mögliche mechanische Ursachen sind schlechte Gastrocnemius-Soleus-Flexibilität, Schuhe mit geringer Flexibilität, Muskelermüdung, die zu Sehnenverlängerungen führt, und Mikroriss.11 Achillessehnenruptur (ATR) ist ein Zustand, der sich als vollständiger oder teilweiser Bruch der Achillessehne manifestiert.,3 Die Prävalenz von ATR wurde in einer Reihe von Studien mit einem Bereich von 6 bis 37/100.000 Personen berichtet und nimmt mit zunehmendem Alter zu.18 Es gibt eine Spitzeninzidenz von ATR bei Personen mittleren Alters aufgrund einer Schwächung der Sehne aufgrund einer Abnahme der körperlichen Aktivität, obwohl rheumatoide Arthritis, männliches Geschlecht (2:1) und die Verwendung von Kortikosteroiden zusätzliche Risikofaktoren sind.18 Es wurde berichtet, dass die Exposition gegenüber Kortikosteroiden, sowohl systemisch als auch lokal, ein häufiges Vorbote der ATR ist und das Risiko eines Bruchs durch Sehnenatrophie und-schwächung erhöht.,19-23 Die Kombination von Kortikosteroid-Anwendung, Nierenversagen und FQ-Anwendung wurde bis zu einem Jahr nach FQ-Antibiotikaexposition mit ATR in Verbindung gebracht.5 Achillessehnenentzündung geht einer akuten Ruptur voraus, wenn sie mit einer FQ-induzierten Tendinopathie einhergeht.24 Obwohl sich die meisten jungen Menschen nach einem Sehnenriss vollständig erholen,kann ATR insbesondere bei älteren Menschen mit erheblicher Morbidität und Funktionsverlust einhergehen, wodurch die Bedeutung der Beurteilung von Risikofaktoren und der Erkennung früher Symptome einer Tendinitis hervorgehoben wird.24-26
Welche unerwünschten Ereignisse sind mit der Verwendung von FQ verbunden?,
Welche epidemiologischen und klinischen Daten liegen zur FQ-induzierten Tendinopathie einschließlich Sehnenruptur vor?
FQ-induzierte Tendinopathie wurde bei verschiedenen Dosierungen beobachtet, mit den tiefsten Wirkungen bei höheren Dosierungen.28 Das Durchschnittsalter der FQ-induzierten Tendinopathie beträgt 64 Jahre, mit einem Verhältnis von 2:1 zwischen Männern und Frauen und einer Inzidenz bilateraler Beteiligung von 27 Prozent.6 Obwohl mehr als 95 Prozent der Fälle von Tendinitis / Ruptur nach FQ die Achillessehne betreffen, umfassen andere berichtete Orte der Sehnenbeteiligung den Quadrizeps, Peroneus brevis und Rotatorenmanschette.,29 Obwohl es keine definitive Erklärung dafür gibt, warum eine medikamenteninduzierte Tendinopathie / Ruptur am häufigsten die Achillessehne betrifft, wurde vermutet, dass die schnelle und immense Belastung bei tragenden Aktivitäten (dh Gehen, Laufen, sportliche Aktivitäten) die Achillessehne einem größeren Risiko aussetzen kann als andere Sehnenstellen.12 Basierend auf epidemiologischen Daten zeigen FQs im Vergleich zu anderen Antibiotika-Klassen ein 3,8-fach höheres Risiko für die Entwicklung einer Achillessehnenentzündung/ – ruptur.,30 Darüber hinaus wiesen Patienten, die mit FQs behandelt wurden, in einer großen populationsbasierten Fallkontrollanalyse ein erheblich erhöhtes Risiko auf, insgesamt Sehnenstörungen (1,7-fach), Sehnenrupturen (1,3-fach) und ATR (4,1-fach) zu entwickeln.3 In derselben Studie wurde bei Patienten, die FQs mit gleichzeitiger Exposition gegenüber Kortikosteroiden einnahmen, im Vergleich zu altersgerechten Kontrollen eine compoundierende Wirkung auf das Risiko eines Sehnenrisses festgestellt, insbesondere eine 46-fach höhere Veranlagung.3 Das Alter scheint auch mit einem höheren Risiko einer FQ-induzierten Tendinopathie zu korrelieren., Es wurde geschätzt, dass 2 bis 6 Prozent aller ATRs bei Patienten über 60 Jahren auf die Verwendung eines FQ zurückzuführen sind.16 Darüber hinaus hatten Patienten über 60 Jahren, die kürzlich 1 bis 30 Tage lang mit einem FQ behandelt wurden, ein 1,5-fach höheres und ein 2,7-fach höheres Risiko für die Entwicklung von Sehnenstörungen und Sehnenrupturen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.31 Einige Autoren haben empfohlen, dass Patienten mit Achillessehnenentzündung in der Vorgeschichte und fortgeschrittenem Alter keine FQ-Antibiotika verschrieben werden sollten.,32 Obwohl die Prävalenz einer FQ-induzierten Sehnenverletzung in der Allgemeinbevölkerung gering ist (0, 14-0, 4%), ist das Risiko einer Sehnenentzündung/Sehnenruptur bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, Hämodialyse und systemischer Kortikosteroidtherapie erheblich erhöht.31,33-37 Eine verminderte renale Clearance von FQ kann auch eine Rolle bei der Prädisponierung von Patienten für Tendinopathien spielen.33 Darüber hinaus haben Nieren -, Herz-und Lungentransplantationsempfänger gemäß dem FDA-Programm für Sicherheitsinformationen und Berichte über unerwünschte Ereignisse ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Tendinopathien im Zusammenhang mit der Verwendung von FQ.,1 Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Hyperparathyreoidismus, Erkrankungen des Bewegungsapparates und Diabetes sind gut etablierte Risikofaktoren für Tendinopathie/Sehnenruptur und mit ihrem Risikopotenzial möglicherweise durch gleichzeitige FQ-Exposition verschlimmert.3
Was ist die Latenzzeit zwischen dem Beginn der FQ-Exposition und der Entwicklung einer Tendinopathie / Sehnenruptur?
Es wurde berichtet, dass die mittlere Latenzzeit zwischen Beginn der FQ-Behandlung und Auftreten einer Tendinopathie einige Stunden bis Monate beträgt, mit einem mittleren Beginn von 6 Tagen.,3 In einem Bericht trat die Hälfte der Sehnenrupturen innerhalb einer Woche nach FQ-Verabreichung auf, wobei die Symptome bei einem Patienten innerhalb von zwei Stunden begannen.6 Ungefähr 85 Prozent der Patienten sind in weniger als einem Monat anwesend, wobei 20 Prozent eine orale Kortikosteroidanwendung in der Vorgeschichte hatten.6 Verfügbare Daten zeigen, dass das Risiko einer Person, an einer ATR zu leiden, innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Verwendung eines FQ dreimal höher war.38 Etwa 41 bis 50 Prozent der Patienten mit FQ-induzierter Tendinopathie erlebten eine ATR auch nach Absetzen der FQ-Therapie.,4,15
Was ist die vorgeschlagene Pathophysiologie der FQ-induzierten Tendinopathie / Sehnenruptur?
Die genaue Pathophysiologie der FQ-induzierten Tendinopathie bleibt schwer fassbar; Es wurden jedoch einige Konzepte vorgeschlagen. FQs sind synthetische Antibiotika, die durch Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase (Topoisomerase II) wirken.27 DNA-Gyrase ist direkt an der DNA-Replikation und Zellteilung beteiligt.10 Theoretisch sollten FQs keine negativen Auswirkungen auf menschliche Zelllinien haben, da die betroffenen bakteriellen Enzyme wenig Homologie mit Säugetier-DNA-Gyrase aufweisen.,10 Es ist jedoch möglich, dass FQs eine direkte zytotoxische Wirkung auf Enzyme haben, die im Muskel-Skelett-Gewebe von Säugetieren vorkommen.10 Da Tierversuche gezeigt haben, dass FQs juvenile tragende Gelenke schädigen können, sind die meisten FQs bei Kindern sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.39-40 FQs haben chelatisierende Eigenschaften gegen mehrere Metallionen (z. B. Calcium, Magnesium, Aluminium) und es ist bekannt, dass sie eine direkte Toxizität für die Kollagensynthese vom Typ 1 verursachen und den Kollagenabbau fördern.,33,35 Experimente an unreifen Labortieren (Hunde, Kaninchen und Ratten) haben gezeigt, dass FQs Knorpelschäden verursachen, indem sie eine Nekrose von Chondrozyten (36 Stunden nach der Behandlung), eine Störung der extrazellulären Matrix und die Bildung von Vesikeln und Fissuren an der Gelenkoberfläche induzieren.41 In-vitro-Studien an kultivierten Sehnenzellen haben die klinische Beobachtung bestätigt, dass FQs das Risiko eines Sehnenrisses erhöhen kann.42 Unter normalen Umständen ist die Rate der Matrixumdrehung und Sehnenfibroblasten niedrig.,10 Andere auslösende Faktoren wie Alter und Verwendung von Kortikosteroiden lassen die Sehne nicht ausreichend reparieren, was zu einer irreversiblen Matrixänderung führt.43 Es wurde vermutet, dass FQs unverhältnismäßigen Auswirkungen auf die menschliche sehnen, haben eine begrenzte Kapazität für die Reparatur, wie z.B. bei älteren Patienten oder strukturellen Kompromiss (D. H., bereits bestehenden tendopathie oder trauma).10
Was sind die klinischen Manifestationen einer FQ-induzierten Tendinopathie / Sehnenruptur?
Die Achillessehne ist am häufigsten bei FQ-induzierter Tendinopathie betroffen, die bei Frauen auftritt.,8 Prozent der Fälle; Jedoch können auch andere Sehnen wie Bizeps brachii, Supraspinatus und Extensor pollicis longus betroffen sein.11 Weitere Standorte umfassten den Trizeps-Epikondylus, die Beugesehnenscheide, die Patellasehne, den Quadrizepsmuskel, die Rotatorenmanschette und Subscapularis terrea.33 Bis 50 Prozent der Fälle können mit bilateraler Beteiligung vorliegen.44 Je nach Grad der Gelenkbeteiligung können bei Patienten bis zu zwei Wochen vor dem Bruch Schmerzen, Schwellungen oder Entzündungen im Sehnenbereich auftreten.,1 Anzeichen einer Sehnenruptur können ein „Schnappen“ oder „Knallen“ im Bereich, Blutergüsse oder Unbeweglichkeit des Gelenks sein.1 Der Sehnenruptur gehen fast immer spontane Schmerzen bei der knöchernen Insertion von 2 bis 3 cm über dem Einfügepunkt voraus, von denen angenommen wird, dass sie mit einer verminderten Vaskularisation an dieser anatomischen Stelle korrelieren.27 Die FQ-induzierte Tendinitis unterscheidet sich von anderen Formen der Tendinopathie sowohl durch den abrupten Beginn als auch durch scharfe Schmerzen, die beim Gehen oder Abtasten spontan auftreten.27 Bei Achillessehnenentzündung können Patienten Schwierigkeiten haben, eine Plantarflexion des Fußes durchzuführen (Thompson‘;s Zeichen).,27
Welche histologischen Befunde wurden bei FQ-induzierter Tendinopathie gefunden?
Histologisch gesehen treten bei der FQ-induzierten Tendinopathie interstitielle Ödeme und schwere degenerative Veränderungen ohne entzündliches Infiltrat auf, die auch bei Überbeanspruchungen bei Sportlern beobachtet wurden.11 Chondrozytenabbau und Risse an benachbarten, nicht abrupten Sehnen deuten ebenfalls auf eine direkte Toxizität im Zusammenhang mit der FQ-Exposition hin.6 Wichtig ist, dass diese Befunde keine Spezifität aufweisen und denen mit idiopathischen Sehnenrupturen sehr ähnlich sind.,27 In einer Studie zeigte die FQ-induzierte Achillessehnenopathie Nekrose und zystische Veränderungen, die bei nicht medikamentenassoziierten Tendinopathien nicht gefunden werden.45 Da histopathologische Befunde denen ähneln, die bei Überbeanspruchungen bei Sportlern beobachtet wurden, wird die Theorie unterstützt, dass FQs die zelluläre Funktion verändern und das Verhältnis von Zelle zu Matrix verändern.36
Sind radiologische Bildgebungsverfahren hilfreich bei der Beurteilung einer FQ-induzierten Tendinopathie / Sehnenruptur?,
Sowohl Ultraschall als auch Magnetresonanztomographie (MRT) können Informationen über die Morphologie der Sehnen und ihrer umgebenden Strukturen liefern. Diese bildgebenden Verfahren sind nützlich bei der Beurteilung der verschiedenen Stadien der Degeneration, die bei der Unterscheidung zwischen Peritendinitis und Tendinose hilft.11 Obwohl die Rolle der einfachen Radiographie bei der Beurteilung von Weichteilverletzungen wie Tendinopathie begrenzt ist, kann auf diese Weise das Vorhandensein oder Fehlen einer Fraktur beurteilt werden., Die Sonographie ist relativ kostengünstig und eine leicht verfügbare bildgebende Methode, mit der ein teilweiser oder vollständiger Sehnenriss bestätigt werden kann.27 Hypoechoische Bereiche, die mit degenerativem Gewebe übereinstimmen, und eine erhöhte Sehnendicke sind wichtige Befunde im Ultraschall.11 Befunde akuter Tränen umfassen Lücken an der Rupturstelle, hyperämische zerrissene Sehnenenden und Flüssigkeitsansammlung um die Rupturstelle.11 MRT ist auch nützlich bei der Identifizierung von Tendinopathie und kann genauere Informationen über das Ausmaß der Beteiligung liefern.,27 Im Einklang mit der Tendinose kann eine MRT auch eine ausgedehnte Verdickung der Sehnen vom Einführen bis zum muskulotendinösen Übergang zeigen.11 Wichtig ist, dass Patienten, die asymptomatisch sind, auch MRT-Anomalien aufweisen können, die einem Ödem als Folge einer Ischämie entsprechen.27
Was ist das Management von FQ-induzierter Tendinopathie / Sehnenruptur?
Nach Feststellung der Schwere der Beteiligung an einer durch ein FQ-Antibiotikum induzierten Tendinopathie sollte die Behandlung Ruhe und Verringerung der körperlichen Belastung der Sehne umfassen.Die Behandlung mit einem FQ sollte abgebrochen und eine Physiotherapie eingeleitet werden.,44 Während des ersten Monats der Rehabilitation einer Achillessehnenopathie sollte die betroffene Sehne mit einem Fersenlift, einer Gegenkraftverstrebung und Krücken geschützt werden, um die Zugbelastung zu verringern, die während des Gehens für sechs Wochen bis sechs Monate auf die Achillessehne übertragen wird.47 Ungefähr 50 Prozent der Patienten werden sich innerhalb von 30 Tagen erholen, wobei 25 Prozent der Patienten Symptome haben, die länger als zwei Monate andauern.4,48 In bestimmten Fällen kann eine strenge Bettruhe mit einem Begleiter, insbesondere bei älteren Menschen, erforderlich sein.,27 Da eine Ruptur auch spät im Verlauf der Behandlung oder nach Absetzen der FQ-Anwendung auftreten kann, sollten Patienten, die eine FQ erhalten, sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sich Symptome wie Rötung, Schmerzen, Schwellung und Steifheit entwickeln.44 Tendinose erholt sich in der Regel über einen Zeitraum von Wochen, in der Regel innerhalb von zwei Monaten, nach Beendigung der FQ-Therapie.11 Eine frühzeitige Diagnose, die auf der Erkennung von Symptomen basiert, die auf eine Tendinopathie hindeuten, gefolgt von einem Absetzen des FQ und einer unterstützenden Behandlung, kann Sehnenrupturen und Tendinitis verhindern.,44 In Fällen von FQ-induziertem Sehnenriss sollte die orthopädische Behandlung wie in anderen Fällen von Sehnenstörungen unter Berücksichtigung der operativen Therapie fortgesetzt werden, nachdem die potenziellen Risiken im Vergleich zu den erwarteten Vorteilen eines chirurgischen Eingriffs bewertet wurden.27
Welche Schlussfolgerungen lassen sich aus den vorliegenden Daten zur FQ-induzierten Tendinopathie / Sehnenruptur ziehen?
FQs sollten bei Patienten mit Risikofaktoren im Zusammenhang mit Tendinitis, wie fortgeschrittenem Alter, Sehnenruptur in der Vorgeschichte, Kortikosteroidkonsum und/oder akuter oder chronischer Nierenfunktionsstörung, vorsichtig angewendet werden.,44 Eine Zusammenfassung der charakteristischen Merkmale der FQ-induzierten Tendinopathie/Sehnenruptur ist in Tabelle 1 dargestellt. Tendinitis kann als Gichtfackel, Infektion oder Venenthrombose (Beinregion Beteiligung) falsch diagnostiziert werden.44 Da eine Achillessehnenentzündung schwächend sein und zu einem Bruch führen kann, müssen Kliniker möglicherweise Gangveränderungen und Symptome überwachen, die auf eine Tendinopathie bei Patienten mit FQ-Therapie hindeuten.44 Obwohl die Achillessehnenopathie im Allgemeinen auf sich wiederholende Verletzungen zurückzuführen ist, ist es sinnvoll, die Möglichkeit ungewöhnlicher Ursachen wie arzneimittelinduzierte Tendinose und Träne zu berücksichtigen.,11 Die Modalitäten von Ultraschall und MRT sind wertvoll für die Beurteilung des Vorhandenseins, des Ausmaßes und der Schwere der Sehnenbeteiligung, wenn Symptome und Anzeichen einer Tendinopathie auftreten.11 Aus klinischer Sicht kann es schwierig sein, eine Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen einem Medikament und einer Nebenwirkung nachzuweisen. Dies gilt für Sehnenrupturen, die in Abwesenheit eines ursächlichen Medikaments auftreten können, zumal gemeldete Fälle häufig koexistierende Risikofaktoren hatten., Die Vielzahl klinischer Berichte, pathologischer Befunde und experimenteller Modelle unterstützen jedoch gemeinsam eine starke Korrelation zwischen FQ-Anwendung und Tendinopathie. Zusammenfassend lässt sich sagen, ob ein FQ-Antibiotikum das geeignete Medikament ist, das verschrieben werden kann, ist letztendlich eine Entscheidung, die der Arzt in Abhängigkeit von der Ursache und Art der Infektion, dem Vorhandensein oder Fehlen patientenspezifischer Risikofaktoren und den klinisch relevanten Alternativen treffen muss verfügbar.,d=“575545405f“>
1,3-facher Anstieg bei Sehnenruptur
4,1-facher Anstieg bei Achillessehnenruptur
46-facher Anstieg bei gleichzeitiger Kortikosteroidexposition
1,5-facher Anstieg bei Sehnenstörungen bei Alter >60 Jahre
2,7-facher Anstieg bei Sehnenruptur bei Alter >60 Jahre
Mehrere andere berichtete Sehnen
Bis zu 50% der Fälle mit bilateraler Beteiligung
Symptome einer Tendinitis gehen häufig einem Sehnenriss um bis zu 2 Wochen voraus
Bis zu 50% der Fälle nach Absetzen von Fluorchinolon
