Einführung

Das Syndrom der unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) ist ein Zustand, der durch hypotonische und euvolämische Hyponatriämie zusammen mit Hyperosmolarität im Urin gekennzeichnet ist, die sich aus der Freisetzung von antidiuretischem Hormon (ADH) in Abwesenheit adäquater Stimuli ergibt.,

Dieser Begriff wurde erstmals 1957 verwendet, als Schwartz et al. Hyponatriämie beschrieben, die durch die Unfähigkeit der Nieren verursacht wurde, Natrium bei zwei von Lungentumoren betroffenen Patienten zu speichern.1

Das Interesse und das Wissen an diesem klinischen Zustand haben in den letzten Jahren erheblich zugenommen, um eine Namensänderung von SIADH zu SIAD (Syndrom der unangemessenen Antidiurese) zu rechtfertigen, da nicht alle betroffenen Patienten einen erhöhten zirkulierenden ADH-Spiegel haben, der auf eine erhöhte Freisetzung durch die Hypophyse oder ektopische Produktion zurückzuführen ist., Eine abnormale ADH-Aktivität in Nierenrezeptoren oder eine konstitutive Aktivierung des V2-Vasopressinrezeptors (V2R) wurden als Ursachen für eine unangemessene Antidiurese mit normalen oder nicht messbaren Hormonspiegeln identifiziert.2

Das Hydrosalingleichgewicht wird unter physiologischen Bedingungen durch einen feinen Regulationsmechanismus aufrechterhalten, der Hypothalamus, Neurohypophyse, Nieren und Hormone kombiniert., Dieses Hormon, auch als Argininvasopressin (AVP) bekannt, wird in hypothalamischen supraoptischen und paraventrikulären Kernen synthetisiert und dann durch axonalen Transport in der Hypophyse gespeichert. Von hier aus kann es als Folge osmotischer und nicht-osmotischer Reize freigesetzt werden.3

Unter den ersteren ist der effektive osmotische Druck von Plasma am wichtigsten: Wenn er die Schwelle von 284 mOsm/kg oder höher erreicht, beginnt der ADH-Spiegel zu steigen. In der letzteren Gruppe werden Hypovolämie sowie Übelkeit, Erbrechen, Stress, Drogen, Hypoglykämie, Schmerzen nach der Operation und andere nozizeptive Reize beschrieben., Bis heute sind drei AVP-Rezeptoren bekannt: V1a, V1b (V3) und V2. V1-Rezeptoren sind für die vaskulären Wirkungen von ADH verantwortlich, insbesondere ihre Bindung kann zu hypertensiven Wirkungen führen, die eine Kontraktion der glatten Muskelzellen verursachen; V3-Rezeptoren werden in die Hypophyse gelegt und wenn sie aktiviert werden, steigen die adrenocorticotropen Hormonspiegel an. Schließlich werden V2Rs in Endothelzellen und auf den Hauptzellen der Nierensammelkanalmembran gefunden. Aufgrund der V2Rs-Effekte hat ADH seinen Namen abgeleitet.,4 Die endgültigen Auswirkungen dieser Bindung sind die erhöhte Synthese und Expression von Aquaporin-2 (AQP-2) – Wasserkanälen auf der Membran des Auffangkanals; Folglich gelangt das Wasser passiv in das hypertonische Niereninterstitium, was schließlich zu einer Urinkonzentration, Wasserreabsorption und einer Verringerung der Plasmaosmolalität führt.

Daher besteht die pathophysiologische Grundlage von SIADH (oder SIAD) in einer Erhöhung der Konzentration von Körperwasser aufgrund einer erweiterten Wasseraufnahme, die die nierenverdünnende Urinfähigkeit überwindet, und auch zur ADH-Dysregulation., In einigen Fällen wird jedoch die herunterregulierte V2R-Bindungskapazität zusammen mit einer Verringerung der Nierenakkump-2-Expression das sogenannte Phänomen „Flucht vor der Antidiurese“ als Versuch zur Normalisierung und schließlich Erhöhung der Urämie, des Urinvolumens und des Nierenwasserverlusts erkennen.5,6

Viele Ursachen für SIADH sind aufgeführt (Tabelle 1).,

Tabelle 1 Ursachen von SIADH

SIADH ist die wichtigste Ursache von Hyponatriämie in der onkologischen und hospitalisierten Patienten.7,8

Es wird häufig bei Patienten mit Lungenkrebs, insbesondere kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), gefunden: Die Prävalenz in dieser Gruppe wird auf 7-16% geschätzt, und es scheint, dass 70% aller SIADH aufgrund von Malignität auf SCLC zurückzuführen sind.,9 Die Inzidenz bei anderen Lungenkrebserkrankungen ist niedriger (0,4–2%).10

Bei Krebspatienten stellt SIADH ein paraneoplastisches Syndrom dar: Aus diesem Grund hängen die klinischen Merkmale im Zusammenhang mit Hyponatriämie nicht unbedingt mit Tumorlast oder metastatischen Stellen zusammen. Die Ursache muss in einer ektopischen AVP-Sekretion durch Krebszellen gesucht werden: Die Tumorregression aufgrund einer erfolgreichen Behandlung kann die Plasma-AVP-Konzentrationen normalisieren.,

Bei Kopf-Hals-Tumoren beträgt die SIADH-Inzidenz 3%11; andere mit SIADH assoziierte Malignome sind Sarkome, haut -, gynäkologische, Brust -, urologische, gastroenterologische und hämatologische Krebsarten.12

Auch mehrere Chemotherapeutika sind mit SIADH assoziiert: Patienten, die mit Vinca-Alkaloiden behandelt werden, können aufgrund der unangemessenen Osmorezeptorkontrolle der Vasopressinsekretion, die durch Vincristin und, was weniger wichtig ist, durch Vinblastin induziert wird, Hyponatriämie erfahren:13 Periphere Neuropathie, die häufig bei diesen Patienten beschrieben wird, kann ein indirektes Zeichen für ihre neurologische Toxizität sein.,

Darüber hinaus kann Cyclophosphamid durch einen doppelten Mechanismus zu SIADH führen: Es wirkt auf die AVP-Freisetzung des Nervenzentrums und verstärkt seine Wirkung auf die Membranrezeptoren der Nierenkanäle. Diese Effekte werden durch die hohe Wasseraufnahme von Patienten verstärkt, die mit Cyclophosphamid behandelt werden; Dies wird normalerweise vorgeschlagen, um das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis zu minimieren, kann aber zu lebensbedrohlichen Wasservergiftungen führen.

Unter den Platinverbindungen ist Cisplatin mehr mit Hyponatriämie assoziiert als Carboplatin., Dieses Medikament wirkt auch durch einen doppelten Mechanismus: stimuliert die Vasopressinsekretion und führt folglich zu SIADH und stört die Natriumreabsorption schädigende Nierentubuli (salzverschwendende Nephropathie).14

Zur Bestimmung der Hyponatriämie werden sogar gezielte Therapien, insbesondere antiangiogene Medikamente, beschrieben: Insbesondere Patienten mit soliden Tumoren, die mit Anti-VEGFR-Mitteln behandelt werden, sind solche, bei denen die Inzidenz einer niedrigen Natriumkonzentration am höchsten ist.,15 Der genaue Mechanismus, der der erhöhten Inzidenz von Hyponatriämie bei diesen Patienten zugrunde liegt, ist noch unbekannt: Khaja et al.berichteten, dass eine verstärkte Vasopressinfreisetzung aufgrund einer niedrigen papillären gelösten Konzentration mit hoher Osmolalität im Urin eine mögliche Erklärung sein könnte.16

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die Welt der Krebstherapie revolutioniert. Die wichtigsten Nebenwirkungen dieser Medikamente sind immunbedingte Erkrankungen, und Hyponatriämie scheint mit Hypophysitis verbunden zu sein.,17

Sogar palliative Medikamente (nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Opioidanalgetika), Antikonvulsiva, Antipsychotika, Antidiabetika und illegale Medikamente (z. B. MDMA) können mit SIADH in Verbindung gebracht werden, entweder durch Erhöhung der AVP-Freisetzung oder durch Potenzierung seiner Wirkung im Gallengang.,

Klassisch kann eine unangemessene AVP-Sekretion auch die Lungenerkrankungen (wie bakterielle oder virale Pneumonie, Lungenabszess, Tuberkulose, Aspergillose, Asthma und Mukoviszidose) und Störungen des Nervensystems (wie Infektionen, subdurales Hämatom oder Subarachnoidalblutung) begleiten. Ebenso sind Schmerzen, Übelkeit, Vollnarkose und Stress unkonventionelle Reize für die Hypophysesekretion von Vasopressin.

Andere Ursachen sind idiopathisch und vorübergehend (bewegungsassoziierte Hyponatriämie).,

Erbliche Zustände verdienen eine besondere Erwähnung: Sie können bei Säuglingen und Erwachsenen mit Hyponatriämie und Mangel an Harnverdünnung gefunden werden, anders als SIADH. Bei diesen Patienten sind AVP-Plasmaspiegel nicht nachweisbar oder sehr niedrig, da sie auf Funktionsgewinnmutationen des V2R-Gens zurückzuführen sind. Dann induziert der konstitutiv aktivierte Rezeptor die Wasserreabsorption im Auffangkanal über die Aktivierung von AQP-2-Rezeptoren.,2

Klinische Manifestationen

Die klinische Darstellung von SIADH hängt sowohl mit der Schwere der Hyponatriämie als auch mit der Schnelligkeit des Auftretens zusammen und definiert die akute und chronische Form der Hyponatriämie. Die Symptome spiegeln den Versuch des Gehirns wider, die Verringerung der Natriumkonzentration im Serum zu verhindern, indem die übermäßige Wassermenge aus dem extrazellulären in den intrazellulären Raum wandert, dem osmotischen Gradienten folgt und ein Hirnödem verursacht., Wenn der Anstieg des Gehirnwassers die Schädelkapazität übersteigt, um die Gehirnausdehnung einzudämmen, verursacht dies einen tentorialen Herniation und folglich den Tod durch Atemstillstand und/oder vaskuläre Hirnverletzungen.

Dies geschieht normalerweise, wenn sich eine Hyponatriämie schnell entwickelt und das Gehirn zu wenig Zeit hat, sich an diese hypotonische Umgebung anzupassen. Wenn der Patient überlebt, führt das zentrale Nervensystem seinen Anpassungsprozess durch, der aus der Verschiebung von gelösten Stoffen, hauptsächlich Kalium und kleinen Molekülen, von Gehirnzellen in den extrazellulären Raum besteht und versucht, das Gehirnvolumen wiederherzustellen., Dieser Prozess wird in 12-48 Stunden realisiert, daher wird der Schwellenwert von 48 Stunden verwendet, um die akute (<48 Stunden) von der chronischen (>48 Stunden) Hyponatriämie zu unterscheiden.19

Neurologische Symptome können bei Patienten mit chronischer Hyponatriämie auftreten: Bei einem Natriumwert zwischen 135 mEq/l und 125 mEq / l (leichte Hyponatriämie) können Patienten asymptomatisch sein oder Übelkeit, Erbrechen und Schwindel klagen. Darüber hinaus sind Aufmerksamkeits-und Ganginstabilität bei älteren Menschen besonders hoch.,20 Schließlich können sie häufiger Osteoporose und Knochenbrüche haben als normonatriämische Patienten.21-23

Wenn die Natriumkonzentration niedriger ist, können Patienten Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsdefizit, Verwirrung und Desorientierung beschuldigen.24

Schließlich korreliert Hyponatriämie sogar mit einem erhöhten Sterberisiko.25,26

Diagnostische Aufarbeitung und Differentialdiagnose

Hyponatriämie wird meistens gelegentlich während routinemäßiger Labortests gefunden; Es kann jedoch bei Patienten vermutet werden, die über evokative neurologische Symptome klagen., Es ist daher notwendig, schnell eine Differentialdiagnose zu erreichen, um die richtige Behandlung für jeden Patienten sicherzustellen.

Die Bestimmung der Plasmaosmolalität ist der erste Schritt in der Hyponatriämie-Diagnostik. Leider ist eine schnelle Messung der Osmolalität nicht immer verfügbar. Es kann mit dieser Formel berechnet werden: 2 × Na (mmol/l) + Glucose (mg/dl)/18 + Harnstoff (mg/dl)/2.8.27

Bei normaler oder hoher Osmolalität (>280 mOsm/kg) muss eine übermäßige Konzentration osmotisch aktiver gelöster Stoffe im Plasma identifiziert werden.,7 Sie können exogene oder endogene gelöste Stoffe sein, die die Zellmembran nicht passieren können, auf das extrazelluläre Flüssigkeitsfach beschränkt bleiben und zu einer osmotischen Wasserbewegung von der intrazellulären in die extrazelluläre Umgebung führen.

Zunächst muss eine Hyperglykämie überprüft und eine hohe Konzentration von Mannitol ausgeschlossen werden: Glukose und Mannitol sind die wichtigsten wirksamen Osmolen. Harnstoff und Alkohol hingegen können leicht die Zelloberfläche überqueren, was zur gemessenen Osmolalität beiträgt, jedoch nicht zur Tonizität., Aus diesem Grund werden sie „ineffektive Osmolen“ genannt: Sie können die Serumosmolalität erhöhen, aber keine Hyponatriämie induzieren. Pseudohyponatriämie, eine methodenabhängige Natriumreduktion im Serum, muss ebenfalls ausgeschlossen werden: Sie kann auftreten, wenn die Lipid-oder Proteinkonzentrationen hoch sind, z. B. bei schwerer Hypertriglyceridämie und multiplem Myelom. Dies kann eine genaue Messung von Natrium effektiv behindern.28

Bei Patienten mit hypotonischer Hyponatriämie sollte das extrazelluläre Volumen (ECV) durch klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests untersucht werden., Häufige Symptome und Anzeichen sind Erbrechen oder Durchfall, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, schlechter Hautturgor und trockene Schleimhäute. Diese Zeichen können Hypovolämie identifizieren. Erhöhung von Kreatinin, Blutharnstoffstickstoff, Hämatokrit und Harnsäurespiegel sind typische Befunde bei diesen Patienten, aber sie sind auch unspezifisch. Sie können beispielsweise durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst werden., Die Messung des renalen Natriumverlusts ist hilfreicher: Wenn der Spot Urin >30 mEq/L ist, ist es suggestiv für eine Nephropathien oder für Diuretika Verwenden29; stattdessen empfiehlt ein spot Urin <10 mEq/L einen extrarenalen Natriumverlust.30

Umgekehrt sind Aszites, subkutane und pulmonale Ödeme Anzeichen einer erhöhten ECV, die im Allgemeinen bei hypervolämischer Hyponatriämie auftreten können., Herzinsuffizienz, Zirrhose und chronische Nierenerkrankung sowie akute Nierenverletzungen und nephrotisches Syndrom sind schwerwiegende Zustände, die entweder mit einer übermäßigen AVP-Sekretion oder veränderten intrarenalen Faktoren einhergehen und keine ausreichende Ausscheidung von freiem Wasser ermöglichen.29

In Ermangelung einer klinischen Anamnese sollten Patienten, die keine Symptome oder Anzeichen für eine Erschöpfung oder Ausdehnung des Volumens aufweisen, als euvolämisch angesehen werden. Die euvolämische Hyponatriämie findet im Zusammenhang mit relativer oder absoluter Körperwasserfülle statt und kann auf mehrere Krankheiten zurückgeführt werden.,

Kliniker müssen die Osmolalität des Urins an einer Stelle kennen Urinprobe: Wenn es sich um <100 mOsm/kg H2O handelt, bedeutet dies eine maximale Urinverdünnung, die hauptsächlich durch übermäßige Wasseraufnahme (oder Bieraufnahme) in Kombination mit einer geringen gelösten Aufnahme verursacht wird, wie bei Potomanie.31

Wenn die Osmolalität des Urins ≥100 mOsm/kg H2O beträgt, müssen andere Zustände berücksichtigt werden: Hypothyreose, Glukokortikoidmangel und am häufigsten SIADH.

Die SIADH-Diagnose ist immer noch eine Ausschlussdiagnose und die Kriterien sind die gleichen, die Bartter und Schwartz 1957 beschrieben haben. Sie sind alle in Tabelle 2 aufgeführt.,32

Table 2 SIADH Diagnostic Criteria

Cerebral salt wasting (CSW), a condition causing hyponatremia in patients with central nervous system diseases, deserves a special mention., Es wird meist nach einer aneurysmalen Subarachnoidalblutung beschrieben, kann aber nach einem Hirntrauma, Infektionskrankheiten, Krebs (Gliom, metastasiertes Karzinom) und sogar nach einer Operation für Hypophysentumor oder akustisches Neurom gesehen werden. Die Pathophysiologie ist nicht klar: Einige Autoren zeigen mit dem Finger auf das natriuretische Peptid des Gehirns, das nach Hirnschäden freigesetzt wird und die renale Natriumreabsorption hemmt. Andere unterstreichen, wie ein verletzter Hypothalamus die Natriumreabsorption und Reninfreisetzung nicht verbessern kann.,33

Die Unterscheidung von CSW von SIADH ist aufgrund der entgegengesetzten Behandlungsmöglichkeiten wichtig und herausfordernd. Beide Erkrankungen haben ähnliche Laborbefunde (reduzierte Serumosmolalität, Urinosmolalität >100 mOsm/kg, Natriumkonzentration im Urin >30 mmol/l), aber ECV ist anders: Der Patient mit SIADH ist euvolemisch bis hypervolemisch, aufgrund von freiem Wasser, umgekehrt erscheint der mit CSW hypovolemisch.,

Diese Tatsache führt zu einer unterschiedlichen Behandlung: CSW-Patienten sollten hauptsächlich durch gelöste Repletion und häufig Fludrocortison behandelt werden, während SIADH-Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion behandelt werden müssen.34

SIADH Behandlung und Management

Vor einigen Jahrzehnten konzentrierte sich die Aufmerksamkeit auf die Grunderkrankung oder das Medikament verantwortlich. Dies wurde als die beste verfügbare option zur Behandlung von SIADH., Wenn die Beseitigung der Hauptursache nicht erreichbar war, umfassten zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten: Flüssigkeitsrestriktion, Natriumverabreichung über orale Präparate oder in schwereren Fällen hypertonische (3%) salzhaltige kontinuierliche Infusion oder Bolus.

Andere Behandlungsansätze für SIADH betrachteten Tetracyclin Demeclocyclin und Lithium. Ersteres wurde seit 1970 mit begrenzten Ergebnissen und schlechter Zugänglichkeit verabreicht, letztere wurden durch potenziell signifikante unerwünschte Ereignisse und fragwürdige Wirksamkeit behindert.,35-37

Harnstoff stellt eine potenzielle Behandlungsstrategie in zweiter Linie zusammen mit einer Kombination von niedrig dosierten Diuretika dar Natriumchlorid orale Präparate.32 Dieses Medikament wird jedoch durch eine geringe Compliance aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Übelkeit und umstrittener Wirksamkeit trotz zugänglicher Kosten behindert.

Um ein optimales Management von SIADH zu gewährleisten, sollten Faktoren wie Ätiologie, Zeitpunkt des Auftretens, Schweregrad, Symptome und extrazellulärer Volumenstatus Korrekturmaßnahmen ermöglichen.,

Bei asymptomatischen Patienten mit leichter Hyponatriämie sollte als erste Option für eine allmähliche Normalisierung des Natriumspiegels eine Flüssigkeitsrestriktion (etwa 500-800 cc pro Tag) in Betracht gezogen werden. Dieser Ansatz schlägt jedoch aufgrund der schlechten Compliance des Patienten fehl und erfordert neben der Überwachung der Nierenfunktion Zeit, um wirksam zu sein; Darüber hinaus sollte es bei Krebspatienten mit höherem Risiko für hypovolämische Situationen und chemotherapeutischen Infusionen sorgfältig behandelt werden.,38-40

Zu diesem Thema schlugen Furst et al. eine Formel vor, die auf dem Urin-Plasma-Elektrolyt-Verhältnis basiert, um eine Flüssigkeitsrestriktion zu führen und die Identifizierung derjenigen Patienten zu erleichtern, die besser darauf ansprechen.Der Zeitpunkt des Beginns ist ein weiterer Aspekt, der das Management von SIADH leiten sollte. In diesem Zusammenhang sollten Ärzte akute, chronische und wiederkehrende Hyponatriämie als separate Einstellungen betrachten, die anders behandelt werden müssen.,

In vielen Fällen chronischer Hyponatriämie, insbesondere bei asymptomatischen Patienten, kann die Identifizierung und Beseitigung der Hauptursache für dieses elektrolytische Ungleichgewicht noch wirksamer sein als die Erhöhung der Serumnatriumkonzentration durch Behandlung.

Die Infusion von hypertonischer Kochsalzlösung (3%) wird in akuten Situationen mit neurologischen Symptomen dringend empfohlen. Die Richtlinien empfehlen einen Bolus von 100-150 ml in 10 Minuten, der 2 bis 3 Mal wiederholt werden kann, bis das Serumnatrium um 5 mmol ansteigt, um eine Überkorrektur zu vermeiden.,18 Es müssen nicht mehr als 10 mmol in den ersten 24 Stunden oder 8 mmol bei Risikofaktoren erreicht werden, um schwere Schäden am Zentralnervensystem wie zentrale Pontinmyelinolyse und letztendlich Koma und Tod zu verhindern. Es wird empfohlen, die Korrektur bis zum Verschwinden der Symptome fortzusetzen, wobei der Zustand des Patienten und die Natriumkonzentration im Serum sorgfältig überwacht werden, um eine Überkorrektur der Hyponatriämie zu vermeiden.

Wenn der Patient symptomatisch ist, aber eine Hyponatriämie chronisch auftritt, sollte die Korrektur schrittweise durchgeführt werden (1,5 bis 2 mmol/L/h).,41-43

Die Zeit für einen neuen therapeutischen Ansatz zur SIADH-induzierten Hyponatriämie ist mit der Einführung von AVP-Antagonisten gekommen, die spezifisch für V2R namens Vaptans sind. Tolvaptan wird oral verabreicht und ist in den USA und Europa zur Behandlung der durch SIADH verursachten euvolämischen Hyponatriämie zugelassen.

In den SALT-1-und SALT-2-Studien wurden Patienten mit SIADH randomisiert, um orales Tolvaptan 15 mg täglich oder Placebo zu erhalten., Die Korrekturrate der Serumnatriumspiegel in beiden Studien war mit dem Vaptan im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht, die Arzneimitteltoxizität war überschaubar und umfasste Durst, Mundtrockenheit, Lebertoxizität und Polyurie.44 Darüber hinaus kann Tolvaptan mit dem Cytochromstoffwechsel mehrerer Moleküle interagieren, ganz zu schweigen von seinen erheblichen Kosten.45 Dennoch bewies eine doppelblinde randomisierte placebokontrollklinische Studie, die von Salahudeen et al. an Krebspatienten mit SIADH durchgeführt wurde, die Überlegenheit von Tolvaptan auch im malignen Bereich.,44

Trotz dieser Ergebnisse wurde die Erstlinienbehandlung mit Tolvaptan in SIADH im Laufe der Jahre durch europäische Richtlinien nicht gefördert. Tatsächlich beeinflusst Tolvaptan, obwohl es wirksam ist, die Gesamtmortalität nicht, kann zu einer Überkorrektur führen und wurde nur mit Placebo verglichen.46

Insbesondere wurde in der Studie von Salahudeen et al. keine Überkorrektur von Serumnatrium in der Tolvaptan-Gruppe berichtet.,44

Petereit et al. zeigten, dass die Behandlung mit Tolvaptan Hyponatriämie-SCLC-Patienten eine Chemotherapie ermöglichen und zu einer Verbesserung des Leistungsstatus führen kann.46

Darüber hinaus unterstützte eine kürzlich durchgeführte multizentrische Beobachtungsstudie die Rolle von Tolvaptan im Armamentarium gegen krebsbedingte SIADH mit einem zweifach positiven Effekt: Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und Verringerung der Krankenhausaufenthaltsdauer. Auf der Gegenseite beobachteten die Ermittler auch eine deutlich erhöhte Dauer des Krankenhausaufenthalts bei Patienten, die nicht mit Tolvaptan behandelt wurden.,47

Das Fehlen von Vergleichsstudien zwischen Tolvaptan und anderen verfügbaren Behandlungen für SIADH könnte durch die noch unveröffentlichten Ergebnisse der ASSERT-Studie, die kürzlich auf dem ESMO-Kongress 2019 vorgestellt wurde, wirksam angegangen werden. In dieser prospektiven, beobachtenden, multizentrischen und nicht-interventionellen Studie zeigten mittelschwere bis schwere hyponatriämische Krebspatienten mit SIADH, die mit Tolvaptan behandelt wurden, ein signifikant höheres Gesamt-und Medianüberleben (mOS) als diejenigen, die andere Behandlungen als Tolvaptan gemäß Krankenhausstandards und-richtlinien erhielten.,48

SIADH und Prognose: Auswirkungen und Auswirkungen

Im Laufe der Jahre haben mehrere Studien die negativen prognostischen Auswirkungen einer Hyponatriämie aller Grade als unabhängigen Prädiktor für Morbidität und Mortalität bei Krankenhauspatienten unabhängig von der Ätiologie aufgezeigt.49-51

SIADH taucht in diesem Szenario als Hauptursache für Hyponatriämie sowohl bei malignen als auch bei nicht malignen Tumoren auf.,8

Ein großer Beweis hat die Abnahme des Serumnatriumspiegels mit einer geringeren Lebensqualität und einem schlechteren Überleben bei einigen kritischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht, insbesondere bei älteren Patienten in Behandlung mit Begleitmedikamenten.,50

Da die Prävalenz dieser Stoffwechselstörung bei institutionalisierten geriatrischen Patienten hoch ist, sollte berichtet werden, dass selbst eine leichte asymptomatische Hyponatriämie das Risiko von Knochenbrüchen im Vergleich zu Normonatriämie signifikant erhöht ältere Personen, dies ist hauptsächlich auf ihre neurologischen Wirkungen (z. B. kognitive Dysfunktion; instabiler Gang) und die Wahrscheinlichkeit eines Sturzes zurückzuführen.,21,52,53

Verbalis et al. haben unter Verwendung eines Tiermodells des menschlichen SIADH gezeigt, dass persistierende Hyponatriämie für die Verringerung der Knochenmasse verantwortlich ist, hauptsächlich durch eine osteoklastische Knochenresorption. Bemerkenswerterweise trat in dieser Studie eine SIADH-induzierte Hyponatriämie zweimal häufiger auf als zuvor in anderen multiplen Ratten-Osteoporosemodellen beschrieben.,54

Wie von Ayus et al. festgestellt, haben diese Beobachtungen bei solchen gebrechlichen Patienten schwerwiegende Auswirkungen auf die gesundheitlichen Ergebnisse und Kosten, weshalb vorgeschlagen wird, diese Beeinträchtigung zu überwachen und unverzüglich einzugreifen, wenn sie bei geriatrischen Patienten beurteilt werden, insbesondere bei medizinischen Aufzeichnungen orthopädischer Verletzungen.55

Nach unserem Wissen fehlen jedoch immer noch prospektive Studien, die zeigen, dass die Korrektur subnormaler Natriumspiegel die klinischen Ergebnisse in diesem Umfeld beeinflusst.,

Wie oben erwähnt, ist dieses elektrolytische Ungleichgewicht ein konsistenter Befund bei Krebspatienten, wenn SIADH die zugrunde liegende Erkrankung ist. Bemerkenswert ist, dass es in einer signifikanten Anzahl von Fällen gezeigt wurde, dass es sogar der Tumordiagnose vorausgeht.7,56

Unabhängig von der Herkunft, entweder aufgrund von Chemotherapeutika oder Tumorpräsenz, ist SIADH-bedingte Hyponatriämie mit einem schlechteren Überleben bei allen Krebsarten verbunden, insbesondere in Bezug auf SCLC.,5,57

In SCLC, laut einer großen retrospektiven Analyse auf der prognostische Wert von SIADH-related Hyponatriämie durchgeführt von Hansen et al, diese Elkos Störung hat gezeigt, anwesend zu sein bei der Diagnose in fast der Hälfte der Patienten (44%) und korrelieren negativ mit der Belastung durch Krankheit (niedrigeren serum-Natrium im fortgeschrittenen Stadium als limited disease). Die gleiche Studie zeigte, dass Hyponatriämie signifikant mit schlechteren OS assoziiert ist als Normonatriämie-Patienten (7,7 vs 11,2 Monate, p=0,0001)., Auf der anderen Seite zeigten die Daten keinen Unterschied in der mOS – und OS-Rate von hyponatrimischen Patienten gegenüber normonatrimischen Kontrollen, wenn eine erfolgreiche therapeutische Intervention durchgeführt wurde.58

In einer Metaanalyse untersuchten Corona et al. das Gewicht auf das Ergebnis der Korrektur-refraktäre Hyponatriämie über verschiedene Tumortypen hinweg sowie andere klinische Zustände, die darauf hinweisen, dass eine angemessene und rechtzeitige Behandlung zum Nutzen des Patienten für das Überleben führen kann, insbesondere wenn Natrium >130 mEq / l.,59

Der Leistungsstatus (PS) ist ein gut etablierter Wert, der mit dem Überleben und dem Ansprechen auf die Behandlung bei Krebspatienten korreliert.60,61

In dieser Hinsicht zeigten Tai et al. SCLC-Patienten mit SIADH eine geringere PS im Vergleich zu Patienten ohne SIADH bei der Diagnose.62

Sengupta et al beobachteten auch, dass die anfängliche Hyponatriämie den ECOG PS-Score bei der Aufnahme beeinflussen kann und mit einem höheren klinischen Stadium von Krebs in Verbindung gebracht werden kann, was als entscheidendes Element mit nachteiligen Auswirkungen auf die Prognose seit Beginn der Krankheit wirkt.,63

In einem systematischen review von Studien gesammelt, die in einem längeren Zeitraum, Castillo et al beobachtet, wie die ungünstige prognostische Rolle dieser Elektrolyt-Störung, in der SCLC war ein Unabhängiger Risikofaktor in 6 von 13 Untersuchungen enthalten in Ihrer Analyse.30

Eine neuere Studie bestätigte die Hyponatriämie als Indikator für ein kürzeres Überleben auch nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Laktatdehydrogenase (LDH) und PS bei Patienten mit begrenztem und ausgedehntem SCLC.,64

Jüngste Studienergebnisse von Castillo et al würden auf eine höhere Häufigkeit dieser Stoffwechselstörung hindeuten als zuvor bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der traditionell von SIADH als weniger interessiert angesehen wird.65

Obwohl wenig Forschung über die NSCLC-Unterkategorie durchgeführt wurde, verstärken einige Studienbeweise die negativen Auswirkungen von Hyponatriämie auf den Tumor-und Entzündungsstatus bei reseziertem NSCLC sowie auf das Ergebnis bei mit Erlotinib behandelten fortgeschrittenen Erkrankungen.,66

Schließlich haben wir, wie bereits für SCLC gezeigt, festgestellt, wie die Natriumnormalisierung als unabhängiger prognostischer Faktor bei der Erstlinientherapie NSCLC sowohl für das OS-als auch für das progressionsfreie Überleben (PFS) diente, wobei die Relevanz einer optimalen und schnellen Korrektur der Hyponatriämie für das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung hervorgehoben wurde.67

Dennoch ist Lungenkrebs nur die häufigste Malignität, bei der SIADH das Ergebnis beeinflusst., Tatsächlich wurde das Überleben anderer Tumoren negativ mit Hyponatriämie in Verbindung gebracht: Magen-Darm-und Darmkrebs, 68, 69 Pleuramesotheliome und Nierenzellkarzinom (RCC).71

In der letzteren Tumoreinheit korrelierten präoperativ niedrige Serumnatriumspiegel unabhängig und signifikant mit reduziertem OS und krankheitsfreiem Überleben bei RCC-Kandidaten für eine Operation.72

Ein wachsendes Interesse in der wissenschaftlichen Gemeinschaft steigt auf Hyponatriämie prädiktive Rolle der Reaktion auf die Behandlung., In dieser Prospektive untersuchten Tiseo et al, um diejenigen besser auszuwählen, die von einer Chemotherapie profitieren könnten, die eine ziellose Toxizität bei einer bekannten Krankheit mit schlechter Prognose vermeidet, eine beträchtliche Anzahl von Fällen mit rezidivierendem oder rezidivierendem SCLC in der Zweitlinienbehandlung mit Topotecan, was beweist, dass Hyponatriämie ein nützliches Werkzeug für die Schichtung im Entscheidungsprozess ist.,73

Zur Bestätigung früherer Befunde, die Hyponatriämie mit fehlendem Ansprechen auf Zytokine bei metastasiertem RCC in Verbindung brachten, bewertete 71 Eine weitere Studie im fortgeschrittenen Stadium RCC die Auswirkungen von Natriumstörungen auf eine kürzere Zeit auf Behandlungsversagen und Krankheitskontrollrate und schlug daher sowie vorgeschlagen bei Lungenkrebs, einen prädiktiven Wert für Hyponatriämie in dieser Einstellung vor.,74

Wenn auf der einen Seite die negative prognostische Rolle sowohl der Hyponatriämie als auch der Knochenmetastasierung (BMs) Es ist im NSCLC-Umfeld gut konsolidiert, auf der anderen Seite wurde eine Beziehung zwischen diesen beiden Risikofaktoren erst untersucht Rinaldi et al.bewies in einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse, dass NSCLC-Hyponatriepatienten im Stadium IV signifikant früher BMs entwickelten (3,73 vs 5,76 Monate, p = 0,0187), ihr mOS war kürzer als Eunatriepatienten ohne BMs, wie erwartet, aber auch ärmer als eunatric Kontrollen mit BMs. Diese Beobachtung weist auf das gegenseitige Wiegen der beiden Variablen hin.,75

Selbst in der Palliativversorgung, wenn eine chemotherapeutische Intervention nicht mehr möglich ist, kann ein rechtzeitiges und angemessenes Eingreifen bei Hyponatriämie von Vorteil sein, um einen stabilen klinischen Zustand zu erhalten und einen Krankenhausaufenthalt in Lebenssituationen zu vermeiden.76

Obwohl nur wenige Studien dem Zusammenhang zwischen Hyponatriämie, Krankenhausaufenthaltsdauer und damit verbundenen Aufenthaltskosten gewidmet wurden, wurde in letzter Zeit verstärkt auf die wirtschaftlichen und medizinischen Auswirkungen dieses Zustands auf das Gesundheitssystem geachtet.,77,78

In dieser Hinsicht wurden kürzlich die Ergebnisse einer beobachtenden, multizentrischen italienischen Studie veröffentlicht. Die Studie, die mit dem Ziel entwickelt wurde, die klinischen und finanziellen Auswirkungen von SIADH auf Krebspatienten zu bewerten, zeigte eine erheblich längere Verweildauer bei Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts keine Natriumnormalisierung erreichten, außerdem schwere und Korrektur refraktär-Hyponatriämie bei institutionalisierten Patienten negativ und signifikant korreliert mit OS Rate.,79

Schlussfolgerung

Wie eine solide Literatur im Laufe der Jahre bestätigt hat, können die prognostische Rolle und die negativen Auswirkungen der SIADH-induzierten Hyponatriämie auf die Lebensqualität des Patienten durch frühzeitige und geeignete therapeutische Interventionen überwunden werden, was indirekt zu verbesserten Ergebnissen und kollateral niedrigeren Gesundheitskosten führt.,

Um eine ordnungsgemäße und sofortige Korrektur des subnormalen Natriumspiegels mit positiven Auswirkungen auf den Zustand und das Überleben des Patienten zu gewährleisten, sollte die SIADH-Behandlung auf klinische Merkmale, biochemische Parameter und verschiedene Einstellungen des Beginns zugeschnitten sein.

Jüngste Studienergebnisse haben den auf Tolvaptan basierenden pharmakologischen Ansatz für das optimale Management von Hyponatriämie nach SIADH und seinen prognostischen Wert bei Krebserkrankungen verstärkt.