Abstrakt

Hintergrund. Systemische Sklerose (SSc) und lokalisierte Sklerodermie (LoS) sind zwei verschiedene Krankheiten, die einige Merkmale aufweisen können. Wir haben die Beziehung zwischen SSc und LoS in unserer Fallserie von SSc-Patienten bewertet. Methoden. Wir analysierten die klinischen Aufzeichnungen von 330 SSc-Patienten, um das eventuelle Auftreten beider Krankheiten festzustellen. Suchergebnisse. Acht (2,4%) Patientinnen stellten beide Diagnosen in ihrer Krankheitsgeschichte vor., Sechs entwickelten LoS vor SSc; In 4/6 Fällen wurde das Vorhandensein von Autoantikörpern vor der SSc-Diagnose beobachtet. Insgesamt betrug das mediane Zeitintervall zwischen LoS-und SSc-Diagnose 18 (Bereich 0-156) Monate. Rückschlüsse. LoS und SSc sind zwei verschiedene klinische Einheiten, die koexistieren können. Darüber hinaus schlugen wir, wie anekdotisch in pädiatrischen Populationen berichtet, die mögliche Entwicklung von SSc bei erwachsenen Patienten mit LoS vor, insbesondere in Gegenwart von Raynaud-Phänomen oder antinukleären Antikörpern vor dem SSc-Beginn.

1., Einleitung

Systemische Sklerose (SSc) ist eine Bindegewebserkrankung, die durch unterschiedliche Grade von Hautfibrose und viszeraler Organbeteiligung gekennzeichnet ist. Die Ätiologie von SSc bleibt unklar; Die Krankheit scheint das Ergebnis eines mehrstufigen und multifaktoriellen Prozesses zu sein, einschließlich Veränderungen des Immunsystems, unter dem Einfluss genetischer und exogener (toxischer oder infektiöser) Faktoren .,

Morphea, auch als lokalisierte Sklerodermie (LoS) bekannt, ist eine ausgeprägte entzündliche Erkrankung der Haut und des Unterhautgewebes, die durch eine übermäßige Kollagenablagerung gekennzeichnet ist, die letztendlich zu Fibrose führt. Anders als bei SSc fehlen Raynauds Phänomen typische Autoantikörper und viszerale Beteiligung im Allgemeinen.

Die Inzidenz von LoS liegt bei 0,3 bis 3 Fällen pro 100.000 Einwohner / Jahr ., Es betrifft häufig kaukasische Frauen mit einem Frauen / Männer-Verhältnis von 2-4 / 1, einer ähnlichen Prävalenz bei Kindern und Erwachsenen mit einem Höhepunkt im fünften Lebensjahrzehnt bei Erwachsenen, während 90% der Kinder zwischen 2 und 14 Jahren diagnostiziert werden .

Die Ätiologie von LoS ist unbekannt, auch wenn der wahrscheinliche Auslöser eine Gefäßverletzung ist, die in einer erhöhten Kollagenproduktion und einer verminderten Kollagenzerstörung gipfelt .,

Plaque morphea Läsionen haben ein anfängliches entzündliches (oder aktives) Stadium von erythematösen bis lilaceous dusky Flecken oder Plaques; Im Laufe der Zeit wird das Zentrum weiß und sklerotisch, und die Grenzen nehmen einen charakteristischen „lilaceous Ring.“Wenn das aktive Stadium endet, können weiße sklerotische Plaques mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung gefunden werden. LoS wird nach klinischer Darstellung klassifiziert: Die in der Literatur am häufigsten verwendete Klassifikation ist die“ Mayo Clinic Classification“.,

Plaque morphea ist die häufigste Darstellung bei Erwachsenen, im Gegensatz zu der linearen Morphea, die häufiger bei Kindern auftritt und oft mit Fibrose von darunter liegenden Geweben bis zu Knochen auftritt. Das Unterhautgewebe und die Muskelfaszie werden durch die tiefe Morphea gezielt. Schließlich sind die generalisierte und die bullöse Morphea seltene klinische Einheiten .,

Obwohl LoS als dermatologische Erkrankung bekannt ist, wurde in der Literatur auch über die Möglichkeit einer viszeralen Beteiligung bei Überlappung mit anderen Autoimmunerkrankungen oder als mögliche Entwicklung zu einer systemischen Form berichtet; Letztere Möglichkeit wurde in pädiatrischen Fällen anekdotisch beschrieben .

Trotz unterschiedlicher klinischer Entitäten weisen SSc und LoS analoge histopathologische Befunde auf ; Darüber hinaus konnte auch bei LoS über das Vorhandensein von Autoantikörpern oder Raynaud-Phänomen (RP) berichtet werden ., In dieser Perspektive könnten sie zwei Extremitäten des gleichen Krankheitsspektrums darstellen.

Ziel unserer Studie war es, eine große SSc-Kohorte retrospektiv zu bewerten, um die Beziehung zwischen SSc und LoS zu untersuchen.

2. Patienten und Methoden

Von Januar 2003 bis Juli 2017 haben wir rückwirkend 330 Patienten untersucht, die die ACR/EULAR-Kriterien für SSc erfüllten und sich auf unsere universitäre rheumatologische Abteilung bezogen haben.

Die eventuelle Koexistenz von LoS – und SSc-Diagnose wurde für jeden Patienten in den Krankenakten gesucht., Die klinischen, labor-und instrumentellen Merkmale standen allen Patienten ab dem ersten Besuch in unserem Überweisungszentrum und während des gesamten Follow-ups zur Verfügung. Bei jedem Patienten wurde die Beschreibung der kutanen Sklerose registriert, zum Zwecke einer frühen SSc-Diagnose oder zur Dokumentation des Fortschreitens der kutanen Sklerose.

Im Falle einer LoS wurden die Läsionen in Bezug auf Anzahl, Lokalisierungsort, makroskopische Aspekte und histologische Merkmale beschrieben, die durch eine Hautbiopsie erhalten wurden, die routinemäßig für neue Patienten verschrieben wird., In diesen Fällen wurde die Überweisung an unser Zentrum vom Dermatologen angezeigt, der die Probanden zuerst bewertete.

Systemische Symptome und Anzeichen, die an SSc erinnern, wie RP oder Akrozyanose, Teleangiektasien oder Kalzinose, viszerale Beteiligung wie interstitielle Lungenerkrankung oder Ösophagusdyskinesie wurden immer berichtet. Hauterkrankungen, die sich von Morphea unterschieden, wurden ebenfalls in die Aufzeichnungen aufgenommen.

Laborblutuntersuchungen, einschließlich Erythrozytensedimentationsrate, c-reaktives Protein, Blutzellenzahlen, Leber -, Nieren-und Schilddrüsenfunktionsbewertungen, wurden routinemäßig registriert., Darüber hinaus wurden Spirometrie, Lungendiffusion für den Kohlenmonoxidtest, hochauflösende Computertomographie des Brustkorbs, Echokardiographie, Nailfold-Videokapillaroskopie und Röntgenaufnahme der Speiseröhre bei allen Patienten zu Studienbeginn und während des Follow-ups durchgeführt, je nach klinischem Zustand der Patienten.

Mögliche exogene toxische Agenzien wie Zigarettenrauchen, berufliche und ökologische Expositionen und das eventuelle Vorhandensein von Komorbiditäten wurden berichtet.

Schließlich wurden Therapien für lokalisierte und systemische Sklerodermie registriert.

3., Ergebnisse

Insgesamt präsentierten 8/330 (2,4%) SSc-Patienten ebenfalls LoS (Tabelle 1). Sechs SSc – Patientinnen (1, 8%) hatten vor der SSc-Diagnose eine klinische Vorgeschichte von LoS (alle begrenzter SSc-Subtyp). Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt des LoS-Beginns betrug in diesen 6 Fällen 43, 5 Jahre und das mittlere Zeitintervall zwischen der Los-und SSc-Diagnose 18 (Bereich 0-156) Monate.,v>

Andere 2 SSc-Patienten (50 F, 70 F) entwickelten sich nach 5-und 10-jähriger Nachbeobachtung sowohl im Rumpfbereich als auch im linken Prätibialbereich; Beide Patienten waren Anticentromer-positiv und mit begrenzter Haut-SSc-Teilmenge.

Hautbiopsien bestätigten die Diagnose von LoS und zeigten unspezifisches entzündliches Infiltrat, Kollagenfaserablagerung und Dermis-Sklerose.,

Bei den 6 Patienten mit LoS vor SSc ging RP LoS in 2 Fällen von 48 bzw.

Hautbeteiligung wurde durch Flecken von Hautsklerose dargestellt, die in Gliedmaßen, Rumpf oder Gesicht lokalisiert waren; In einem Fall wurde eine lineare LoS berichtet. Eine einzelne Läsion wurde bei 3/6 Patienten gefunden, während die übrigen Fälle mehrere Läsionen aufwiesen.

Kutane begrenzte SSc wurde bei allen Patienten diagnostiziert., Während des Follow-ups entwickelten 4/8 Patienten digitale Geschwüre (Lochfraßnarben und Geschwüre bei Kalzinose), 4/8 Ösophagopathie, die mit einem Bariumschlucktest bestätigt wurde, und nur 1/8 interstitielle Lungenerkrankung. Es wurden keine Herz-oder Nierenverletzungen berichtet; Darüber hinaus klagten viele Patienten über Arthromyalgien in Abwesenheit von Arthritis oder Myositis.

Alle Patienten wurden einem Nailfold-Videokapillaroskopietest unterzogen, der bei 6/8 Patienten ein typisches SSc-Muster nachwies (aktives Muster in 3, frühes Muster in 3 Fällen).,

Serum-antinukleäre Antikörper wurden bei allen Patienten nachgewiesen: 4 Anticentromer, 2 antinukleäre, 1 Anti-Scl70 und 1 ANA gesprenkelt. Von Interesse war die Positivität von ANA bei 4/6 LoS-Patienten vor der Diagnose von SSc.

Kein Patient berichtete über eine Exposition gegenüber toxischen Substanzen oder Zigarettenrauch; Autoimmunthyreoiditis war eine Komorbidität bei 2/8 Patienten.

Schließlich wurde keine lokale Behandlung für LoS angewendet, während eine niedrige Dosierung von systemischen Steroiden verabreicht wurde.

4., Diskussion

In der vorliegenden Studie untersuchten wir retrospektiv eine große Kohorte von SSc-Patienten, um die Fälle zu finden, in denen auch LoS auftrat; Acht Patienten (2, 4%) wurden gefunden.

LoS und SSc sind zwei verschiedene klinische Einheiten, die einige Merkmale aufweisen können, wie z. B. die histopathologischen Befunde in der Haut und das mögliche Vorhandensein antinukleärer Autoantikörper. In dieser Perspektive könnten sie zwei Enden eines einzigartigen Krankheitsspektrums darstellen .,

LoS und SSc können nicht durch histopathologische Untersuchung unterschieden werden, da sie die gleichen Aspekte haben: lymphozytäre perivaskuläre Infiltration in der retikulären Dermis und geschwollene Endothelzellen in der Frühphase, gefolgt von verdickten Kollagenbündeln, die die gesamte Dermis infiltrieren und sich in der Spätphase in subkutanes Fett erstrecken, mit Verlust von ekkrinen Drüsen und Blutgefäßen und „Fetteinfang.“Daher erlaubt die Hautbiopsie keine Differentialdiagnose an sich; Umgekehrt ist die globale Bewertung des klinischen Bildes von grundlegender Bedeutung für die Diagnose., LoS ist durch das Fehlen von Sklerodaktylie -, RP-und Nailfold-Kapillarveränderungen gekennzeichnet; Selbst wenn Patienten mit LoS häufig unspezifische systemische Symptome wie Unwohlsein, Müdigkeit, Arthralgien und Myalgien sowie das Vorhandensein von Autoantikörpern aufweisen, fehlen die typischen Merkmale der viszeralen Beteiligung von SSc .

Auch wenn der Verlauf von LoS in der Regel gutartig ist, mit langsamer Auflösung der Hautläsionen, gibt es Daten in der Literatur, die darauf hindeuten, dass LoS keine ausschließlich kutane Erkrankung ist ., Es gibt Hinweise auf eine mögliche Beteiligung der inneren Organe und einen Zusammenhang mit anderen Bindegewebserkrankungen, und die Entwicklung in Richtung SSc wurde in der pädiatrischen Bevölkerung berichtet .

In dieser Studie dokumentierten wir den nahen Beginn von LoS und SSc bei 3 Patienten und die offensichtliche „Entwicklung“ von LoS zu SSc in anderen 3 Fällen. Nichtsdestotrotz wirft das Auftreten von LoS nach der SSc-Diagnose (2 unserer Patienten und andere in der Literatur beschriebene) die Hypothese der bloßen Koexistenz von LoS und SSc auf., Das Vorhandensein von RP – und Serumanapositivität oder typischen videokapillaroskopischen Veränderungen kann als“ rote Fahnen “ des SSc-Ausbruchs bei Patienten mit LoS angesehen werden, im Einklang mit dem, was in der Literatur über pädiatrische Population berichtet wird .

Interessanterweise wurde in unserer Studie eine ANA-Positivität bei 4/6 Personen vor der Diagnose von SSc berichtet. Ansonsten war das Vorhandensein eines Sklerodermiemusters bei der Videokapillaroskopie ein nützlicher Befund für die Formulierung der SSc-Diagnose .

Die Koexistenz von SSc und LoS wurde bereits bei 3,2-6,7% der SSc-Patienten beschrieben . Toki et al., 9 Fälle (M/F 3/6) von LoS von 135 SSc-Patienten und 6 waren ANA negativ. In der Studie von Maricq entwickelte nur 1 Fall von 12 SSc 6 Monate nach Beginn von Morphea, während die 2 vorgestellten Krankheiten bei anderen 4 Patienten auftraten; In all diesen Fällen wurde die begrenzte SSc-Teilmenge beschrieben. Chen et al. beschriebene 8 Patienten mit LoS aus 220 SSc-Fallserien und bei 3 Patienten ging LoS dem Einsetzen von SSc voraus. Auch hier waren negative ANA bei den beiden Probanden signifikant vorherrschend., Interessanterweise liegen die LoS-und SSc-Onsets in Anbetracht aller in der Literatur beschriebenen SSc/LoS-Fälle sowie unserer 8 Patienten im Allgemeinen sehr nahe (mittlere LoS-SSc-Differenzzeit: Jahre; Abbildung 1). In der Tat deutet das Auftreten von zwei oder mehr ausgeprägten Autoimmunerkrankungen auf das Vorhandensein eines häufigen autoimmunitätsanfälligen Hintergrunds hin.,

Bild 1

Grafische Darstellung der LoS Ausbruch in der 33 Patienten (25 Fälle aus der Literatur sowie 8 Fälle) in Bezug auf SSc-Ausbruch (die farbigen Balken entsprechen den Zeitspannen zwischen LoS-und SSc-Anfängen). LoS kann vor oder nach der SSc-Diagnose auftreten, hauptsächlich in einem Zeitraum zwischen -5 und +5 Jahren ab SSc-Beginn (27/33, 81.8%). Zu beachten, in 5 Patienten LoS und SSc präsentiert gleichzeitig („“).,

Andererseits fand eine prospektive multizentrische Studie , die in vier französischen akademischen dermatologischen Abteilungen durchgeführt wurde, darunter 76 Patienten mit Morphea und 101 alters – und geschlechtsspezifischen Kontrollen, keine prädiktiven Anzeichen für die SSc-Entwicklung bei LoS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. In der Tat kamen die Autoren zu dem Schluss, dass SSc und LoS wahrscheinlich nicht als 2 Entitäten des gleichen Krankheitsspektrums auftreten.

Die Hauptgrenze unserer Studie ist die geringe Anzahl von Patienten, die sowohl LoS als auch SSc präsentierten., Die Koexistenz dieser beiden Störungen scheint jedoch ziemlich selten zu sein; Daher ist es schwierig, große Fallserien zu rekrutieren. Daher sollten die Ergebnisse dieser Vorstudie in multizentrischen kohortenbasierten Erhebungen bestätigt werden.

Zusammenfassend sind LoS und SSc zwei verschiedene klinische Entitäten mit autoimmunem Ursprung, die selten miteinander assoziiert sind., Der mögliche Beginn von SSc bei LoS-Patienten sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere in den Fällen, in denen Merkmale vorliegen, die auf eine SSc-Entwicklung hindeuten, wie RP, Vorhandensein von SSc-spezifischen Autoantikörpern oder videokapillaroskopische Anomalien; In diesen Fällen wird eine sorgfältige klinische und Laboruntersuchung empfohlen.

Interessenkonflikte

Alle Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben..

Beiträge der Autoren

Giuggioli Dilia und Colaci Michele haben ebenfalls zu diesem Artikel beigetragen.,

Acknowledgments

Eine frühere Version dieser Arbeit wurde als Poster auf dem jährlichen Europäischen Kongress für Rheumatologie, EULAR 2017, mit dem gleichen Titel präsentiert. Daher danken die Autoren Dr. Carmela Esposito und Dr. Vincenzo Raimondo für ihren wissenschaftlichen Beitrag zur Realisierung des oben genannten Plakats.