KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Azithromycin ist ein Makrolid-antibakterielles Arzneimittel

Pharmakodynamik

Basierend auf Tiermodellen der Infektion scheint die antibakterielle Aktivität von Azithromycin mit zu korrelierendas Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zur minimalen inhibitorischen Konzentration (AUC/H3 > MIC) forcertain pathogens (S. pneumoniae und S. aureus)., Der hauptsächliche pharmakokinetische / pharmakodynamische Parameter, der am besten mit klinischer und mikrobiologischer Heilung in Verbindung gebracht wird, wurde in klinischen Studien mit Azithromycin nicht aufgeklärt.

Kardiale Elektrophysiologie

QTc-Intervallverlängerung wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Parallelstudie an 116 healthysubjects untersucht, die entweder Chloroquin (1000 mg) allein oder in Kombination mit oralem Azithromycin(500 mg, 1000 mg und 1500 mg einmal täglich) erhielten. Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin erhöhte das QTzinterval dosis – und konzentrationsabhängig., Im Vergleich zu Chloroquin allein betrug der maximale mittlere (95% obere Konfidenzgrenze) Anstieg der QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms und 9 (14)ms bei gleichzeitiger Verabreichung von 500 mg, 1000 mg und 1500 mg Azithromycin.

Da die mittlere Cmax von Azithromycin nach einer Dosis von 500 mg IV über 1 Stunde höher ist als die mittlere Cmax von Azithromycin nach der Verabreichung einer oralen Dosis von 1500 mg, ist es möglich, dass QTCMAZU einem größeren Ausmaß mit IV Azithromycin in unmittelbarer Nähe zu einer einstündigen Infusion von500 mg verlängert werden.,

Pharmakokinetik

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die 2 bis 5 Tage lang täglich eine Stunde lang intravenöse Infusionen mit 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml erhielten, betrug das erreichte meanCmax ± S. D. 3,63 ± 1,60 mcg / ml, während der 24-Stunden-Trog 0,20 ± 0,15 mcg/ml und der AUC24 9,60 ± 4,80 mcg·hr/ml betrug.

Die mittlere Cmax, 24-Stunden-Trog und AUC24-Werten waren 1.14 ± 0.14 mcg/mL, 0.18 ± 0.02 µg/mL, und 8.03 ± 0.,86 mcg·hr / ml bei normalen Freiwilligen, die eine 3-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhalten. Ähnliche pharmakokinetische Werte wurden inPatienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die das gleiche 3-Stunden-Dosageregime für 2-5 Tage erhielten.

Vergleich der pharmakokinetischen Parameter im Plasma nach der 1.und 5. Tagesdosis von 500 mg intravenösem Azithromycin zeigte nur einen Anstieg der Cmax um 8%, aber einen Anstieg der AUC24 um 61%, der einen dreifachen Anstieg der C24-Trogspiegel widerspiegelte.,

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist im Konzentrationsbereich, der der Exposition des Menschen annähert, variabel und nimmt von 51% bei 0,02 mcg/ml auf 7% bei 2 mcg/ml ab.

Gewebekonzentrationen wurden nach intravenösen Azithromycin-Infusionen nicht erhalten, aber nach oraler Verabreichung beim Menschen dringt Azithromycin nachweislich in Gewebe ein, einschließlich Haut, Lunge, Mandeln und Gebärmutterhals.

Die Gewebespiegel wurden nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg Azithromycin bei 7 gynäkologischen Patienten bestimmt., Ungefähr 17 Stunden nach der Dosierung betrugen die Azithromycinkonzentrationen 2,7 mcg/g im Eierstockgewebe, 3,5 mcg/g im Uterusgewebe und 3,3 mcg / g in Salpinx. Nach einem Regime von 500 mg am ersten Tag, gefolgt von 250 mg täglich für 4 Tage, waren die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit weniger als 0,01 mcg/ml in Gegenwart von nicht entzündeten Hirnhäuten.

Metabolismus

In vitro und in vivo wurden keine Studien zur Beurteilung des Metabolismus von Azithromycin durchgeführt.,

Elimination

Die Plasmakonzentrationen von Azithromycin nach Einzeldosen von 500 mg oral und IV gingen in einem polyphasischen Muster mit einer mittleren scheinbaren Plasmaclearance von 630 ml/min und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 68 h zurück Die verlängerte terminale Halbwertszeit ist vermutlich auf eine ausgedehnte Aufnahme und anschließende Freisetzung des Arzneimittels aus Geweben zurückzuführen.,

In einer Mehrfachdosisstudie an 12 normalen Probanden, bei der fünf Tage lang eine einstündige intravenöse 500-mg-Dosis (1 mg/ml) angewendet wurde, betrug die Menge der verabreichten Azithromycin-Dosis, die in 24 Stunden im Urin ausgeschieden wurde, etwa 11% nach der 1.Dosis und 14% nach der 5. Dosis. Diese Werte sind größer als die berichteten 6%, die nach oraler Verabreichung von Azithromycin unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die biliäre Ausscheidung ist ein Hauptausscheidungsweg für unverändertes Arzneimittel nach oraler Verabreichung.,

Spezifische Populationen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde bei 42 Erwachsenen (21 bis 85 Jahre) mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad untersucht. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 1.000 mg Azithromycin erhöhten sich die mittlere Cmax und AUC0-120 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 10 bis 80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min)., Die mittlere Cmax und AUC0-120 erhöhten 61% bzw. 35% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR >80 ml/min).

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht nachgewiesen.

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der disposition von azithromycin zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Es wird keine Dosisanpassung je nach Geschlecht empfohlen.,

Geriatrische Patienten

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Azithromycin wurden bei älteren Freiwilligen nicht durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Azithromycin nach oraler Verabreichung bei älteren Freiwilligen (65-85 Jahre alt) war ähnlich wie bei jüngeren Freiwilligen (18-40 Jahre alt) für das 5-tägige Therapieschema. .

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Studien mit intravenösem Azithromycin wurden bei Kindern nicht durchgeführt.,

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln

Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln wurden mit oralem Azithromycin und anderen Arzneimitteln durchgeführt, die wahrscheinlich coadministriert sind. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind in Tabelle 1 und die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2 dargestellt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischen Dosen hatte einen bescheidenen Effekt auf die Pharmakokinetik der in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azithromycin wird keine Dosisanpassung der in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel empfohlen.,

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin mit Efavirenz oder Fluconazol hatte einen bescheidenen Effekt auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Nelfinavir erhöhte signifikant die Cmax und AUC von Azithromycin. Bei Verabreichung mit in Tabelle 2 aufgeführten Arzneimitteln wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen .

Tabelle 1. Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in Derpräsenz von Azithromycin

Tabelle 2. Arzneimittelwechselwirkungen: Pharmakokinetische Parameter für Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln .,

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Azithromycin bindet an die 23S-rRNA der ribosomalen Untereinheit anfälliger Mikroorganismen der 50er Jahre hemmt die bakterielle Proteinsynthese und behindert die Montage der ribosomalen Untereinheit der 50er Jahre.

Resistenz

Azithromycin zeigt Kreuzresistenz mit Erythromycin. Der am häufigsten anzutreffende Mechanismus der Resistenz gegen Azithromycin ist die Modifikation des 23S-rRNA-Targets, meistens durch Methylierung., Ribosomale Modifikationen können die Kreuzresistenz gegen andere Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B (MLSB-Phänotyp) bestimmen.Es wurde gezeigt, dass

antimikrobielle Aktivität

Azithromycin sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen gegen die folgenden Mikroorganismen wirksam ist.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien weisen eine in vitro minimale inhibitorische Konzentration (MIC) auf, die kleiner oder gleich dem anfälligen Haltepunkt für Azithromycin gegen Isolate ähnlicher Gattung oder Organismgruppe ist. Die Wirksamkeit von Azithromycin bei der Behandlung klinischer Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, wurde jedoch in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien nicht nachgewiesen.,

Aerobe grampositive Bakterien

Streptokokken (Gruppen C, F, G)
Viridans-Gruppe Streptokokken

Gramnegative Bakterien

Bordetella pertussis

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus-Arten
Prevotella bivia

Andere Bakterien

Ureaplasma urealyticum

Suszeptibilitätsprüfung

Spezifische Informationen zu Interpretationskriterien für Suszeptibilitätstests und zugehörigen Testmethoden und von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannten Qualitätskontrollstandards finden Sie unter: https://www.fda.gov/STIC.,

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidakkumulation) wurde in einigen Geweben von Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet, denen mehrere orale Dosen Azithromycin verabreicht wurden. Es wurde in zahlreichen Organsystemen (z. B. Auge, dorsale Wurzelganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Bauchspeicheldrüse) bei Hunden und Ratten nachgewiesen, die mit Azithromycin in Dosen behandelt wurden, die, ausgedrückt auf der Grundlage der Körperoberfläche, ähnlich oder geringer sind als die höchste empfohlene Dosis für Erwachsene beim Menschen., Es wurde gezeigt, dass dieser Effekt nach Beendigung der Azithromycinbehandlung reversibel ist. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten wurde eine Phospholipidose bei der Ratte (50 mg/kg/Tag Dosis) bei der beobachteten maximalen Plasmakonzentration von 1,3 mcg/ml (1,6 mal die beobachtete Cmax von 0,821 mcg /ml bei der Erwachsenendosis von 2 g.) Ähnlich wurde es beim Hund (10 mg/kg/Tag Dosis) bei der beobachteten maximalen Serumkonzentration von 1 mcg /ml (1,2 mal die beobachtete Cmax von 0,821 mcg /ml bei der Erwachsenendosis von 2 g) gezeigt.,

Phospholipidose wurde auch bei neugeborenen Ratten beobachtet, die 18 Tage lang mit 30 mg/kg/Tag dosiert wurden, was weniger ist als die pädiatrische Dosis von 60 mg/kg basierend auf der Körperoberfläche. Es wurde nicht bei neugeborenen Ratten beobachtet, die 10 Tage lang mit 40 mg/kg/Tag mit mittleren maximalen Serumkonzentrationen von 1, 86 mcg /ml behandelt wurden, ungefähr dem 1, 5-fachen des Cmax von 1, 27 mcg/ml bei der pädiatrischen Dosis. Phospholipidose wurde bei neugeborenen Hunden beobachtet (10 mg/kg/Tag) bei maximalen mittleren Vollblutkonzentrationen von 3,54 mcg /ml, etwa 3 mal die pädiatrische Dosis Cmax., Die Bedeutung der Befunde für Tiere und Menschen ist unbekannt.

Klinische Studien

Ambulant erworbene Pneumonie

In einer kontrollierten Studie zur ambulant erworbenen Pneumonie, die in den USA durchgeführt wurde, Azithromycin (500 mg als einzelne Tagesdosis auf intravenösem Weg für 2 bis 5 Tage, gefolgt von 500 mg/Tag auf oralem Weg zum Abschluss der 7 bis 10-tägigen Therapie) wurde mit Cefuroxim (2250 mg/Tag in drei geteilten Dosen auf intravenösem Weg für 2 bis 5 Tage, gefolgt von 1000 mg/Tag in zwei geteilten Dosen auf oralem Weg zum Abschluss der 7 bis 10-tägigen Therapie) mit oder ohne Erythromycin verglichen. Für die 291 Patienten, die für die klinische Wirksamkeit auswertbar waren, waren die klinischen Outcome-Raten, d.h.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,So waren 94 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die Azithromycin in derselben Therapie erhielten, auf klinische Wirksamkeit auswertbar. Die klinischen Outcome-Raten, d.h.,d Der Erfolg (Heilung + Verbesserung) unter den 84 Patienten, die 10 bis 14 Tage nach der Therapie beobachtet wurden, war wie folgt:

Klinisches Ergebnis	Azithromycin
Heilung	60%
Verbessert	29%
Erfolg (Heilung + verbessert)	89%

Mikrobiologische Bestimmungen in beiden Studien wurden beim Vorbehandlungsbesuch vorgenommen und gegebenenfalls bei spätere Besuche., Serologische Tests wurden an Basis-und Endbesuchsproben durchgeführt. Die folgenden kombinierten mutmaßlichen bakteriologischen Eradikationsraten wurden aus den auswertbaren Gruppen erhalten:

Kombinierte bakteriologische Eradikationsraten für Azithromycin:

Die mutmaßlichen bakteriologischen Ergebnisse nach 10 bis 14 Tagen nach der Therapie bei Patienten, die mit Azithromycin behandelt wurden, mit Nachweisen (Serologie und/oder Kultur) atypischer Erreger für beide Studien waren wie folgt: