Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) is een iminopyrrolidon en isomeer van 1-carboxamido-2-cyaan-aziridine, dat eind jaren zestig werd ontwikkeld als immunostimulerend middel voor gebruik in adjuvante kankertherapie . Imexon (aop 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.- hexaan-2-Een) behoort tot een nieuwe klasse van geneesmiddelen tegen kanker die tumor apoptosis induceren door het verhogen van de hoeveelheid reactieve zuurstof species in kankercellen, die al onder oxidatieve stress., Het belangrijkste antitumormechanisme is de verminderde cellulaire capaciteit om reactieve zuurstofspecies op te vangen door samenstellingen met sulfhydrylgroepen zoals glutathion te binden. Dit resulteert in accumulatie van deze reactieve zuurstofspecies, met daaropvolgende vermindering van het mitochondriale membraanpotentieel en bijbehorende mitochondriale zwelling en verstoring, lekkage van cytochroom C, en activering van een caspase-8-afhankelijk apoptose mechanisme ., Imexon remt ook eiwitvertaling, zoals in een studie naar het effect van imexon als inhibitor van hypoxie-veroorzakende factor-1 alpha werd getoond, die een belangrijke overlevingsfactor voor tumorcellen is die in een milieu met lage zuurstof groeien . Imexon verminderde niet de transcriptie van nieuwe hypoxie-inducerende factor-1 alfa, maar verminderde de synthese ervan. Dit remmende effect op de vertaling was niet-specifiek, maar maakte deel uit van een algemene vermindering van de eiwitvertaling veroorzaakt door imexon.,

zowel in vitro als in preklinische diermodellen vertoonde imexon activiteit tegen een reeks tumorcellen, met een bijzonder hoge activiteit in cellen van de B-cellijn . Andere preclinical gegevens hebben ook activiteit tegen een verscheidenheid van tumorcellen en cellijnen, met inbegrip van borst, niet-kleincellige longkanker, en prostate kanker getoond . In alle vervolgens gepubliceerde Fase I-en Fase I/II-onderzoeken stabiliseerde de ziekte zich bij individuele patiënten met gevorderde maligniteiten van verschillende soorten., Er waren gedeeltelijke of volledige responsen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker, melanoom, borstkanker en Hodgkinlymfoom .

in combinatie met docetaxel of dacarbazine heeft imexon synergistische activiteit in melanoom-en myeloomcellijnen . Dit is waarschijnlijk te wijten aan depletie van cellulair glutathion door imexon, met daaropvolgende vermindering van glutathion-S-transferase activiteit. In vitro is een verhoogde activiteit van glutathion-S-transferase in verband gebracht met docetaxelresistentie, terwijl een verminderde enzymactiviteit leidt tot een toename van de door docetaxel geïnduceerde cytotoxiciteit ., Andere studies hebben aangetoond dat borstcarcinoomcellen met verhoogde expressie van redoxgenen zoals glutathion-S-transferase geassocieerd werden met een gebrek aan docetaxel respons . In muizenxenotransplantaatmodellen en humane pancreascarcinoomcellijnen was er synergie tussen imexon en gemcitabine.,in een open fase I / II-studie bij 33 patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die intraveneus imexon 50-1000 mg/m2 kregen) ontwikkelden 20 patiënten een progressieve ziekte, bereikte één een kleine respons, gedefinieerd als een afname van het M-eiwit in serum van 25-49% en/of een afname van het M-eiwit in urine van 50-89%, en hadden 12 patiënten een stabiele ziekte gedurende ten minste 3 maanden . Er waren hematologische bijwerkingen in 18; bloedarmoede werd het vaakst gemeld, maar slechts twee patiënten ontwikkelden graad 3-4 bloedarmoede., Graad 3-4 leukopenie of trombocytopenie ontwikkelde zich bij respectievelijk drie en vier patiënten. De onderzoekers beschouwden de hematologische bijwerkingen niet als gerelateerd aan imexon in 12 van de 18 gevallen, aangezien alle patiënten zwaar voorbehandeld waren. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen waren misselijkheid (n = 27), braken (n = 20), hoofdpijn (n = 11), zwakte (n = 10), constipatie (n = 6) en vermoeidheid, toename van creatinine en rugpijn (elk vier). Alleen hoofdpijn (n = 1) en verslechtering van de nierfunctie (n = 2) werden waargenomen als graad 3-4 bijwerkingen., Aangezien patiënten met myeloom bijzonder gevoelig zijn voor niercomplicaties, werd een gedetailleerde analyse uitgevoerd van alle gemelde bijwerkingen voor verslechtering van de nierfunctie. Alle vier gemelde stijgingen in creatinineconcentraties werden echter als gerelateerd beschouwd, met graad 3 toxiciteit bij één patiënt, de enige geregistreerde ernstige bijwerking. Er waren geen doden.

in een open fase I–dosisescalatiestudie bij 18 volwassenen met niet-reseceerbare gemetastaseerde melanomen werd stadium III-IV imexon gecombineerd met dacarbazine, met een Fase II-extensie bij 50 patiënten ., De maximaal verdraagbare dosis imexon was 1000 mg / m2. Er waren partiële responsen bij vier patiënten en stabiele ziekte bij 17 van de 68 patiënten. De mediane progressievrije en totale overleving bij alle patiënten was 2,0 en 12 maanden. De totale overleving bij de 31 patiënten met normale lactaatdehydrogenase-activiteiten bij aanvang was meer dan 22 maanden. De meest gemelde bijwerkingen in deze studie waren misselijkheid (n = 52), vermoeidheid (n = 48), braken (n = 35), diarree (n = 31), constipatie (n = 28), bloedarmoede (n = 26), koorts (n = 24) en anorexia (n = 23)., Twee patiënten hadden graad 3-4 neutropenie, twee hadden graad 3-4 trombocytopenie en vier hadden graad 3-4 anemie. Er waren 34 ernstige bijwerkingen tijdens alle behandelingscycli bij de 68 patiënten. Zeven hiervan werden beschouwd als mogelijk gerelateerd aan de onderzoekstherapie, hypoxie (n = 2) en restrictieve cardiomyopathie, acuut hepatorenaal falen, longoedeem, neutropenie en anemie (elk één).

in een Fase I-studie met intraveneuze imexon + gemcitabine als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde alvleesklierkanker kregen 105 volwassenen 340 behandelingscycli ., De maximaal verdraagbare dosis van imexon was 875 mg / m2; 79 patiënten waren evalueerbaar. Er was een bevestigde partiële respons in negen (mediane duur 8,7 maanden), een onbevestigde partiële respons in zeven, stabiele ziekte in 38 (mediane duur 4,3 maanden) en progressieve ziekte in 25. De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (n = 77), anemie (n = 71), buikpijn (n = 55), leukopenie (n = 51) en trombocytopenie (n = 45); verhoogde leverenzymen, hyperbilirubinemie, dyspneu, trombo-embolie en lymfopenie werden ook gemeld.,

in een Fase I studie met intraveneus imexon + docetaxel bij patiënten met gevorderde borstkanker, niet-kleincellig longcarcinoom en prostaatcarcinoom, kregen 34 volwassenen in totaal 108 behandelingscycli . De maximaal verdraagbare dosis van imexon was 1300 mg / m2. Er waren twee partiële responsen in gevallen van niet-kleincellig longcarcinoom en prostaatkanker en twee minder belangrijke responsen in gevallen van borstcarcinoom en niet-kleincellig longcarcinoom. Negen patiënten hadden een stabiele ziekte (zes met prostaatkanker en drie met niet-kleincellig longcarcinoom)., Zes patiënten hadden een stabiele ziekte gedurende ≥ 3 maanden (één met borstcarcinoom, twee met prostaatcarcinomen en drie met niet-kleincellig longcarcinoom). De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen waren neutropenie (n = 26 patiënten; 6,5%), vermoeidheid (n = 24), anemie (n = 20), lymfopenie (n = 19%), dyspneu (n = 14) en diarree (n = 14). De meest voorkomende dosisbeperkende bijwerking, graad 3 niet-cardiale pijn op de borst/pijn in de borstwand, trad op tijdens of kort na de infusie van imexon bij vier patiënten. Andere vaak voorkomende laaggradige bijwerkingen waren misselijkheid (n = 20) en anorexia (n = 16)., Laboratoriumafwijkingen omvatten graad 1-2 hypomagnesiëmie (n = 12), hyperkaliëmie (n = 6), hypoalbuminemie (n = 5), hypokaliëmie (n = 4), hypocalciëmie (n = 3), hyponatriëmie, verhoogde aminotransferasen en bilirubine (elk twee) en verhoogd creatinine (n = 1).