klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Lubiprostone is een lokaal werkende chloridekanaalactivator die een chloriderijke intestinale vochtsecretie verhoogt zonder de natrium-en kaliumconcentraties in het serum te veranderen. Lubiprostone handelt door specifiek ClC-2 te activeren, die een normaal bestanddeel van het apicale membraan van de menselijke darm is, in een eiwitkinase een onafhankelijke manier.,

door de darmvochtsecretie te verhogen, verhoogt lubiprostone de beweeglijkheid in de darm, waardoor de passage van de ontlasting wordt vergemakkelijkt en symptomen geassocieerd met chronische idiopathische constipatie worden verlicht. De celstudies van de flardklem in menselijke cellijnen hebben erop gewezen dat de meerderheid van de voordelige biologische activiteit van lubiprostone en zijn metabolites slechts op het apicale (luminal) deel van het gastro-intestinale epitheel wordt waargenomen.,

Lubiprostone omzeilt, via activering van apicale ClC-2-kanalen in intestinale epitheliale cellen, de antisecretorische werking van opiaten die het gevolg is van onderdrukking van secretomotorische Neuron exciteerbaarheid.

activering van ClC – 2 door lubiprostone is ook aangetoond dat het herstel van de mucosale barrièrefunctie stimuleert en de intestinale permeabiliteit vermindert via het herstel van tight junction eiwitcomplexen in ex vivo studies van ischemische varkensdarm.,

farmacodynamiek

hoewel de farmacologische effecten van lubiprostone bij mensen niet volledig zijn geëvalueerd, hebben dierstudies aangetoond dat orale toediening van lubiprostone het transport van chloride-ionen naar het darmlumen verhoogt, de vochtsecretie in de darmen verhoogt en de fecale doorvoer verbetert.

farmacokinetiek

Na orale toediening zijn de concentraties van lubiprostone in plasma Onder het kwantificatieniveau (10 pg/mL)., Daarom kunnen standaard farmacokinetische parameters zoals area under the curve (AUC), maximale concentratie (Cmax) en halfwaardetijd (t½) niet betrouwbaar worden berekend. De farmacokinetische parameters van M3 (alleen meetbare actieve metaboliet van lubiprostone) zijn echter gekarakteriseerd.

absorptie

piekplasmaconcentraties van M3, na een enkele orale dosis van 24 mcg lubiprostone, traden op na ongeveer 1,1 uur. De Cmax was 41,5 pg/mL en de gemiddelde AUC0-t was 57,1 pg•uur / mL., De AUC0-t van M3 neemt dosisproportioneel toe na enkelvoudige doses van 24 mcg en 144 mcg lubiprostone (6 maal de maximaal aanbevolen dosis van 24 mcg).

Voedseleffect

een studie werd uitgevoerd met een enkelvoudige dosis van 72 mcg van 3H-gelabeld lubiprostone (3 maal de maximaal aanbevolen dosis van 24 mcg) om het potentieel van een voedseleffect op de absorptie, het metabolisme en de excretie van lubiprostone te evalueren. Farmacokinetische parameters van de totale radioactiviteit toonden aan dat de Cmax met 55% daalde, terwijl de AUC0-∞ onveranderd was wanneer lubiprostone werd toegediend met een vetrijke maaltijd., De klinische relevantie van het effect van voedsel op de farmacokinetiek van lubiprostone is niet duidelijk. Echter, lubiprostone werd toegediend met voedsel en water in een meerderheid van klinische studies.

distributie

In vitro eiwitbindingsonderzoeken tonen aan dat lubiprostone voor ongeveer 94% gebonden is aan humane plasma-eiwitten.

eliminatie

metabolisme

Lubiprostone wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd door 15-Positie reductie, α-keten β-oxidatie en ω-keten ω-oxidatie., In vitro studies met humane levermicrosomen wijzen erop dat cytochroom P450 iso-enzymen niet betrokken zijn bij het metabolisme van lubiprostone. Verdere in vitro studies tonen aan dat M3, een metaboliet van lubiprostone, wordt gevormd door de reductie van het 15-carbonyldeel tot een hydroxydeel door microsomale carbonylreductase. M3 maakt minder dan 10% uit van de dosis radioactief gelabeld lubiprostone.

dierstudies hebben aangetoond dat het metabolisme van lubiprostone snel plaatsvindt in de maag en het jejunum, hoogstwaarschijnlijk zonder systemische absorptie.,

excretie

Lubiprostone kon niet worden gedetecteerd in plasma; M3 heeft echter een t variërend van 0,9 tot 1,4 uur. Na een enkele orale dosis van 72 mcg van 3H-gelabeld lubiprostone werd 60% van de totale toegediende radioactiviteit binnen 24 uur teruggevonden in de urine en 30% van de totale toegediende radioactiviteit werd 168 uur in de ontlasting teruggevonden. Lubiprostone en M3 worden alleen gedetecteerd in sporen in menselijke uitwerpselen.

specifieke populaties

mannelijke en vrouwelijke patiënten

De farmacokinetiek van M3 was vergelijkbaar tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.,

patiënten met een nierfunctiestoornis

zestien personen van 34 tot 47 jaar oud (8 personen met een ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse nodig hadden en 8 controlepersonen met een normale nierfunctie) kregen een enkelvoudige orale dosis van 24 mcg Amitiza. Na toediening lagen de plasmaconcentraties van lubiprostone onder de kwantificatielimiet (10 pg/mL). De plasmaconcentraties van M3 lagen binnen het blootstellingsbereik van eerdere klinische ervaring met Amitiza.,

patiënten met een leverfunctiestoornis

25 proefpersonen van 38 tot 78 jaar oud (9 met een ernstige leverfunctiestoornis, 8 met een matige leverfunctiestoornis en 8 met een normale leverfunctie) kregen 12 mcg of 24 mcg Amitiza in nuchtere toestand. Na toediening lagen de plasmaconcentraties van lubiprostone onder de kwantificatielimiet (10 pg/mL), behalve voor twee proefpersonen. Bij personen met een matige en ernstige stoornis waren de C en AUC van de actieve metaboliet M3 van lubiprostone verhoogd, zoals weergegeven in Tabel 5.,

Tabel 5: farmacokinetische Parameters van de metaboliet M3 voor proefpersonen met een normale of gestoorde leverfunctie na toediening van Amitiza

Deze resultaten tonen aan dat er een correlatie bestaat tussen verhoogde blootstelling aan M3 en de ernst van de leverfunctiestoornis.

Geneesmiddelinteractiestudies

op basis van de resultaten van in vitro humane microsoomstudies is er een lage kans op farmacokinetische geneesmiddelinteracties met lubiprostone., Bovendien tonen in-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen aan dat lubiprostone cytochroom P450-isovormen 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 of 2E1 niet remt, en in-vitro-onderzoeken van primaire culturen van humane hepatocyten tonen geen inductie van cytochroom P450-isovormen 1A2, 2B6, 2C9 en 3A4 door lubiprostone. Op basis van de beschikbare informatie worden geen eiwitbindingsgemedieerde geneesmiddelinteracties van klinische significantie verwacht.,

klinische onderzoeken

chronische idiopathische constipatie bij volwassenen

twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met identieke opzet werden uitgevoerd bij patiënten met CIC., CIC werd gedefinieerd als gemiddeld minder dan 3 SBM ‘ s per week (een SBM is een stoelgang die optreedt bij afwezigheid van laxerend gebruik) samen met een of meer van de volgende symptomen van constipatie gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: 1) zeer harde ontlasting gedurende ten minste een kwart van alle stoelgang; 2) gevoel van onvolledige evacuatie na ten minste een kwart van alle stoelgang; en 3) overspannen met ontlasting ten minste een kwart van de tijd.,

na een baseline/wash-out periode van 2 weken werden in totaal 479 patiënten (gemiddelde leeftijd 47 jaar; 89% vrouw; 81% Blank, 10% Afro-Amerikaans, 7% Latijns-Amerikaans, 2% Aziatisch, 11% ten minste 65 jaar oud) gerandomiseerd en kregen gedurende 4 weken tweemaal daags 24 mcg Amitiza of tweemaal daags placebo. Het primaire eindpunt van de onderzoeken was de SBM-frequentie. De studies toonden aan dat patiënten die met Amitiza werden behandeld in Week 1 een hogere frequentie van SBMs hadden dan de placebopatiënten. In beide onderzoeken werden ook resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met die in Week 1 In Week 2, 3 en 4 van de behandeling (Tabel 6).,

Tabel 6: frequentie van spontane stoelgang bij volwassenen* (werkzaamheidsstudies)

in beide studies liet Amitiza een toename zien van het percentage patiënten met SBMs binnen de eerste 24 uur na toediening in vergelijking met placebo (respectievelijk 57% vs.37% in Studie 1 en 63% vs. 32% in Studie 2). Evenzo was de tijd tot eerste SBM korter voor patiënten die Amitiza kregen dan voor degenen die placebo kregen.,

klachten en symptomen gerelateerd aan constipatie, waaronder een opgeblazen gevoel van de buik, abdominaal ongemak, consistentie van de ontlasting en overbelasting, evenals scores voor de ernst van constipatie, werden ook verbeterd met Amitiza versus placebo. De resultaten waren consistent in subpopulatieanalyses voor geslacht, ras en oudere patiënten van ten minste 65 jaar oud.

tijdens een 7 weken durend gerandomiseerd ontwenningsonderzoek werden patiënten die Amitiza kregen gedurende een 4 weken durende behandelingsperiode gerandomiseerd om ofwel placebo te krijgen ofwel de behandeling met Amitiza voort te zetten., Bij met Amitiza behandelde patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo, keerde de SBM-frequentie binnen 1 week terug naar de uitgangswaarde en resulteerde niet in verslechtering ten opzichte van de uitgangswaarde. Patiënten die Amitiza bleven gebruiken, behielden hun respons op de behandeling gedurende de bijkomende 3 weken behandeling.

Opioïdegeïnduceerde constipatie bij volwassenen met chronische niet-kankerpijn

de werkzaamheid van Amitiza bij de behandeling van OIC bij patiënten die met opioïden werden behandeld voor chronische, niet-kankergerelateerde pijn werd beoordeeld in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken., In Studie 1 was de mediane leeftijd 52 jaar (spreiding 20 tot 82) en 63% was vrouw. In Studie 2 was de mediane leeftijd 50 jaar (spreiding 21 tot 77) en 64% was vrouw. In Studie 3 was de mediane leeftijd 50 jaar (spreiding 21 tot 89) en 60% was vrouw. De patiënten kregen gedurende ten minste 30 dagen vóór de screening stabiele opioïdenbehandeling, die gedurende de behandelingsperiode van 12 weken moest worden voortgezet. Bij baseline waren de gemiddelde dagelijkse orale morfine-equivalent doses (medds) 99 mg en 130 mg voor respectievelijk placebo-en Amitiza-behandelde patiënten in Studie 1., Baseline gemiddelde MEDDs was 237 mg en 265 mg voor respectievelijk placebo-en Amitiza-behandelde patiënten in Studie 2. In Studie 3 waren de gemiddelde MEDDs bij aanvang 330 mg en 373 mg voor respectievelijk de met placebo en Amitiza behandelde patiënten. De Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) vragenlijst werd toegediend aan patiënten bij aanvang en maandelijks tijdens de behandelingsperiode om de pijn onder controle te krijgen., Patiënten hadden gedocumenteerde opioïd-geïnduceerde constipatie bij aanvang, gedefinieerd als minder dan 3 spontane stoelgang (SBM ‘s) per week, waarbij ten minste 25% van de SBM’ s gepaard ging met een of meer van de volgende aandoeningen: (1) harde tot zeer harde stoelgang; (2) matige tot zeer ernstige overbelasting; en/of (3) een gevoel van onvolledige evacuatie. Het gebruik van laxeermiddel werd aan het begin van de screeningperiode en gedurende het hele onderzoek stopgezet., Met uitzondering van de periode van 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende ten minste 72 uur (studie 1) of 1 week (Studie 2 en studie 3) na de eerste dosis, was het gebruik van noodmedicatie toegestaan in gevallen waarin gedurende een periode van 3 dagen geen stoelgang was opgetreden. De mediane wekelijkse SBM-frequenties bij baseline waren 1,5 voor placebo-patiënten en 1,0 voor Amitiza-patiënten in Studie 1 en, voor zowel studie 2 als studie 3, de mediane wekelijkse SBM-frequenties bij baseline waren 1,5 voor beide behandelingsgroepen.

in onderzoek 1 kregen patiënten die niet-difenylheptaan kregen (bijv., opioïden zonder methadon (n = 431) werden gerandomiseerd naar placebo (n = 217) of Amitiza 24 mcg tweemaal daags (n = 214) gedurende 12 weken. De primaire werkzaamheidsanalyse was een vergelijking van het aandeel “totale responders” in elke behandelingsarm. Een patiënt werd beschouwd als een” totale responder “indien ≥1 SBM verbetering ten opzichte van baseline werd gemeld voor alle behandelingsweken waarvoor gegevens beschikbaar waren en ≥3 SBM’ s/week werden gemeld voor ten minste 9 van 12 behandelingsweken. Het deel van de patiënten in Studie 1 die gekwalificeerd waren als “totale responder” was 27.,1% in de groep die tweemaal daags 24 mcg Amitiza kreeg vergeleken met 18,9% van de patiënten die tweemaal daags placebo kregen (behandelingsverschil = 8,2%; p-waarde = 0,03). Onderzoek naar geslacht en ras subgroepen wees niet op verschillen in respons op Amitiza tussen deze subgroepen. Er waren te weinig oudere patiënten (≥65 jaar) om de verschillen in effecten in die populatie adequaat te kunnen beoordelen.

in Studie 2 werden patiënten die opioïden kregen (N = 418) gerandomiseerd naar placebo (n = 208) of Amitiza 24 mcg tweemaal daags (n = 210) gedurende 12 weken., In Studie 2 werden patiënten die difenylheptaan opioïden kregen (bijv. methadon) niet uitgesloten. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in SBM-frequentie in Week 8; 3,3 vs.2,4 voor respectievelijk met Amitiza en placebo behandelde patiënten; behandelingsverschil = 0,9; p-waarde = 0,004. Het percentage patiënten in Studie 2 dat kwalificeerde als “totale responder”, zoals vooraf gespecificeerd in Studie 1, was 24% in de groep die Amitiza kreeg, vergeleken met 15% van de patiënten die placebo kregen., In de subgroep van patiënten in Studie 2 die difenylheptaan opioïden namen (gemiddelde MEDDs bij aanvang van 691 mg en 672 mg voor respectievelijk placebo-en Amitiza-patiënten) was het percentage patiënten dat in aanmerking kwam als “totale responder” 20,5% (8/39) in de groep die Amitiza kreeg vergeleken met 6,3% (2/32) van de patiënten die placebo kregen. Onderzoek naar geslacht en ras subgroepen wees niet op verschillen in respons op Amitiza tussen deze subgroepen. Er waren te weinig oudere patiënten (≥65 jaar) om de verschillen in effecten in die populatie adequaat te kunnen beoordelen.,

In studie 3 werden patiënten die opioïden kregen (N = 451) gerandomiseerd naar placebo (n = 216) of Amitiza 24 mcg tweemaal daags (n = 235) gedurende 12 weken. In studie 3 werden patiënten die difenylheptaan opioïden kregen (bijv. methadon) niet uitgesloten. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de verandering ten opzichte van baseline in de SBM-frequentie in Week 8. Het onderzoek toonde geen statistisch significante verbetering aan in de SBM-frequentiepercentages in Week 8 (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline van 2,7 Versus 2,5 voor respectievelijk met Amitiza en placebo behandelde patiënten; behandelingsverschil = 0,2; p-waarde = 0,76)., Het percentage patiënten in Studie 3 dat kwalificeerde als “totale responder”, zoals vooraf gespecificeerd in Studie 1, was 15% bij de patiënten die Amitiza kregen vergeleken met 13% bij de patiënten die placebo kregen. In de subgroep van patiënten in Studie 3 die difenylheptaan opioïden namen (gemiddelde MEDDs bij aanvang van 730 mg en 992 mg voor respectievelijk placebo-en Amitiza-patiënten) was het percentage patiënten dat als “totale responder” werd gekwalificeerd 2% (1/47) in de groep die Amitiza kreeg, vergeleken met 12% (5/41) van de patiënten die placebo kregen.,

Prikkelbare Darm Syndroom met constipatie

twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een vergelijkbare opzet werden uitgevoerd bij volwassen patiënten met IBS-C. IBS werd gedefinieerd als buikpijn of ongemak die gedurende ten minste 6 maanden optrad met twee of meer van de volgende symptomen: 1) ontlasting verlicht; 2) aanvang geassocieerd met een verandering in de frequentie van de ontlasting; en 3) aanvang geassocieerd met een verandering in de vorm van de ontlasting., Patiënten kregen een subtype met IBS-C als zij ook twee van de drie volgende symptomen hadden: 1) <3 spontane stoelgang (SBM ‘ s) per week, 2) >25% harde ontlasting, en 3) >25% SBM ‘ s geassocieerd met overbelasting.

na een baseline/wash-out periode van 4 weken werden in totaal 1154 patiënten (gemiddelde leeftijd 47 jaar; 92% vrouw; 77% Blank, 13% Afro-Amerikaans, 9% Latijns-Amerikaans, 0,4% Aziatisch; 8% ten minste 65 jaar oud) gerandomiseerd en kregen gedurende 12 weken tweemaal daags 8 mcg Amitiza (16 mcg/dag) of placebo., Het primaire werkzaamheidseindpunt werd wekelijks beoordeeld aan de hand van de respons van de patiënt op een globale symptoomverlichtingsvraag op basis van een 7-punts, evenwichtige schaal (“significant slechter” tot “significant verlicht”): “hoe zou u uw verlichting van IBS-symptomen (abdominaal ongemak/pijn, stoelgang en andere IBS-symptomen) in de afgelopen week beoordelen in vergelijking met hoe u zich voelde voordat u aan de studie begon?”

de primaire werkzaamheidsanalyse was een vergelijking van het aandeel “totale responders” in elke arm., Een patiënt werd beschouwd als een” totale responder “als in ten minste 2 van de 3 maanden van het onderzoek werd voldaan aan de criteria om te worden aangewezen als een” maandelijkse responder”. Een ” maandelijkse responder “werd gedefinieerd als een patiënt die gedurende ten minste 2 weken van de maand” significant opgelucht “of gedurende ten minste” matig opgelucht ” in alle 4 weken van die maand had gemeld. Tijdens elke maandelijkse evaluatieperiode werden patiënten die melding maakten van “matig slechtere” of “significant slechtere” verlichting, een toename van het gebruik van noodmedicatie, of patiënten die stopten vanwege een gebrek aan werkzaamheid, beschouwd als non-responders.,

het percentage patiënten in Studie 1 dat kwalificeerde als “totale responder” was 14% in de groep die tweemaal daags 8 mcg Amitiza kreeg, vergeleken met 8% van de patiënten die tweemaal daags placebo kregen. In Studie 2 was 12% van de patiënten in de amitiza 8 mcg-groep “totale responders” versus 6% van de patiënten in de placebogroep. In beide studies waren de behandelingsverschillen tussen de placebo-en de Amitiza-groep statistisch significant.,

resultaten bij mannen

de twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken omvatten 97 (8%) mannelijke patiënten, wat onvoldoende is om te bepalen of mannen met IBS-C anders reageren op Amitiza dan vrouwen.

gedurende een 4 weken durende gerandomiseerde terugtrekkingsperiode na studie 1 werden patiënten die Amitiza kregen gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode opnieuw gerandomiseerd om ofwel placebo te krijgen ofwel de behandeling met Amitiza voort te zetten., Bij met Amitiza behandelde patiënten die “totale responders” waren tijdens studie 1 en die opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo, resulteerde de SBM-frequentie niet in verslechtering vergeleken met baseline.