Associate editor: H. BönischCytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation
Cytochromes P450 (CYP) are a major source of variability in drug pharmacokinetics and response., Van 57 vermoedelijk functionele menselijke CYPs slechts ongeveer een dozijn enzymen, die tot de CYP1, 2, en 3 families behoren, zijn verantwoordelijk voor de biotransformatie van de meeste buitenlandse substanties met inbegrip van 70-80% van alle drugs in klinisch gebruik. De hoogst tot expressie gebrachte vormen in de lever zijn CYPs 3A4, 2C9, 2C8, 2E1 en 1A2, terwijl 2A6, 2D6, 2B6, 2C19 en 3A5 minder overvloedig zijn en CYPs 2J2, 1A1 en 1B1 voornamelijk Extrahepatisch worden uitgedrukt., Expressie van elke CYP wordt beïnvloed door een unieke combinatie van mechanismen en factoren, waaronder genetische polymorfismen, inductie door xenobiotica, Regulatie door cytokines, hormonen en tijdens ziektestaten, evenals geslacht, leeftijd en anderen. Multiallelische genetische polymorfismen, die sterk van etniciteit afhangen, spelen een belangrijke rol voor de functie van CYPs 2D6, 2C19, 2C9, 2B6, 3A5 en 2A6, en leiden tot verschillende farmacogenetische fenotypes genoemd als slechte, intermediaire, uitgebreide en ultrarapide metabolizers., Voor deze CYP ‘ s groeit het bewijs voor klinische significantie met betrekking tot bijwerkingen, Werkzaamheid van het geneesmiddel en de vereiste dosis snel. Polymorfismen in CYP ‘ s 1A1, 1A2, 2C8, 2E1, 2J2 en 3A4 zijn over het algemeen minder voorspellend, maar nieuwe gegevens over CYP3A4 tonen aan dat voorspellende varianten bestaan en dat aanvullende varianten in regulerende genen of in NADPH:cytochroom P450 oxidoreductase (POR) een invloed kunnen hebben., Hier bespreken we de recente vooruitgang op het gebied van de activiteitsprofielen van het geneesmiddelmetabolisme, interindividuele variabiliteit en regulatie van expressie, en de functionele en klinische impact van genetische variatie in geneesmiddelmetaboliserende P450s.