combinatie van β-Lactam en aminoglycosiden of cefalosporines

β-lactamantibiotica remmen de PBP ‘ s van gevoelige bacteriën, waardoor de celwandsynthese wordt verstoord, en deze klasse antibiotica moet de eerste keuze zijn voor de behandeling van gevoelige enterokokkenisolaten (zie tabel 202-3)., Relatieve resistentie tegen β-lactams met minimale remmende concentraties (MICs) van penicilline 10 tot meer dan of gelijk aan 100 keer die van streptokokken is een goed beschreven kenmerk van enterokokken. Veel stammen zijn ook tolerant voor β-lactams, dat wil zeggen, niet gedood met concentraties van antibiotica tot 16 keer hoger dan de MIC.De meest krachtige activiteit wordt waargenomen met aminopenicillinen (bijv. ampicilline) en ureidopenicillinen, gevolgd door penicilline G en imipenem., Hoewel het MIC-breekpunt gedefinieerd door het Clinical and Laboratory Standards Institute for Ampicillin susceptibility minder dan 16 mg/L is, kunnen hoge doses ampicilline plasmaconcentraties van meer dan 150 mg/L bereiken, wat heeft geleid tot de suggestie dat isolaten met ampicilline MICs van minder dan of gelijk aan 64 mg/l met succes zouden kunnen worden behandeld met doses van 18 tot 30 g/dag ampicilline of ampicilline-sulbactam95 gewoonlijk gecombineerd met een aminoglycoside (zie later), hoewel er weinig veiligheidsgegevens zijn voor het gebruik van dit hoge-dosis β-lactam regime.,

resistentie tegen penicillinen en carbapenems wordt gewoonlijk gevonden in klinische isolaten van E. faecium en zelden in E. faecalis. De resistentiemechanismen in E. faecium lijken de expressie van een resistent pbp5-allel (pbp5-R) te impliceren (waarvan de DNA-sequentie verschilt van die van gevoelige pbp5 in ongeveer 5%)96 met een verminderde affiniteit voor ampicilline.97 een laboratorium stam van E., faecium met een PBP-onafhankelijk mechanisme van β-lactamresistentie,waarbij een nieuwe transpeptidatieroute van peptidoglycaan is betrokken, is ook gemeld, 98 hoewel tot nu toe geen klinische isolaten zijn gevonden om dit mechanisme te vertonen. β-Lactam resistentie bij E. faecalis kan worden gemedieerd door de productie van een β-lactamase enzym 99; hoewel zeldzame, incidentele uitbraak stammen die dit enzym bevatten zijn gemeld, voornamelijk in de Verenigde Staten en Argentinië., Het is belangrijk op te merken dat de aanwezigheid van dit enzym niet wordt gedetecteerd door routinematige gevoeligheidstesten en daarom dient het testen specifiek op β-lactamase bij endocarditis of ernstige enterokokkeninfecties te worden overwogen.Sommige stammen van E. faecalis zijn gevoelig voor ampicilline, maar resistent voor penicilline en imipenem 101, hoewel het mechanisme van deze discrepantie op β-lactam gevoeligheid onbekend is.

een bactericide regime dient gebruikt te worden voor de behandeling van enterokokken endocarditis (zie Fig., 202-2 en 202-3) en wordt ook aanbevolen voor elke andere endovasculaire infectie. Nochtans, zoals eerder vermeld, zijn β-lactams niet gemakkelijk bactericidal voor enterococcen, maar een synergetisch en bactericidal effect wordt gewoonlijk bereikt met de toevoeging van een aminoglycoside. In vitro wordt synergisme bij enterokokken gedefinieerd als een toename van het doden na 24 uur met of gelijk aan 2 log10 door de combinatie, vergeleken met alleen β-lactam (of glycopeptiden; zie later) wanneer de concentratie van aminoglycoside geen effect heeft op de groeicurve van het micro-organisme (99.,9% daling ten opzichte van het beginnende bacteriële entmateriaal als gevolg van de antibiotische combinatie). De aminoglycosiden, gentamicine en streptomycine, zijn de enige twee verbindingen die worden aanbevolen voor het bereiken van dit synergetische effect in de klinische praktijk. Het gebruik van andere aminoglycosiden voor dit doel wordt afgeraden (zie later).

hoge resistentie (HLR) tegen aminoglycosiden wordt gedefinieerd door groei bij concentraties van respectievelijk 2000 mg/L en 500 mg/L streptomycine en gentamicine op hersen hartinfusieagar (bhi) of 1000 mg / L streptomycine bij gebruik van BHI-bouillon., De aanwezigheid van HLR in zowel gentamicine als streptomycine elimineert het synergetische effect van deze verbindingen in de klinische praktijk. De opkomst van enterococcen met HLR aan beide aminoglycosiden werd gemeld in 1983102 en is sindsdien in zowel E. faecalis als E. faecium toegenomen. HLR voor gentamicine is voornamelijk te wijten aan de aanwezigheid van een bifunctioneel aminoglycoside-modifyerend enzym, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, dat een hoge mate van resistentie tegen gentamicine oplevert (evenals HLR en/of resistentie tegen synergisme met tobramycine, netilmicine, sisomycine, kanamycine en amikacine, maar niet streptomycine)., HLR tot streptomycine kan het gevolg zijn van mutaties in de 30s ribosomale subunit103 en van de aanwezigheid van een streptomycine adenylyltransferase.De evaluatie van de aanwezigheid van HLR is de standaard van zorg geweest voor de behandeling van alle enterokokkenisolaten die endovasculaire of ernstige infecties veroorzaken. Als een waarschuwing, zeldzame isolaten van zowel E. faecalis en E. faecium (en E. gallinarum), waarvan de MICs van gentamicine lager zijn dan 500 mg / L (d.w.z.,, gemeld als niet HLR aan gentamicine), kan resistent zijn tegen het synergetische effect van de combinatie met een celwandmiddel vanwege de aanwezigheid van het APH(2″)-Ic enzym of andere nog niet geïdentificeerde mechanismen. Daarom moet met deze situatie rekening worden gehouden bij patiënten die niet adequaat reageren op combinatietherapie met aminoglycosiden met isolaten die geen HLR voor aminoglycosiden hebben.

aminoglycosiden anders dan gentamicine en streptomycine worden niet aanbevolen voor de behandeling van enterokokkeninfecties (behalve mogelijk arbekacine en tobramycine in E., faecalis, zonder HLR voor gentamicine; zie later) omdat (1) zoals eerder vermeld, het gemeenschappelijke mechanisme van resistentie tegen gentamicine in klinische isolaten wordt gemedieerd door het AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzym, dat resistentie verleent tegen synergisme met alle aminoglycosiden die algemeen beschikbaar zijn in de Verenigde Staten, behalve streptomycine; (2) E., faecium (als kenmerk van de soort) produceert een aminoglycoside-enzym, 6′-acetyltransferase (6′-Aac), dat resulteert in hogere MICs van tobramycine en kanamycine, netilmicine en sisomicine, wat resulteert in verlies van het synergistische effect met celwandmiddelen; en (3) het gen aph(3′) – IIIa (dat codeert voor een kanamycine/neomycine fosfotransferase) wordt vaak aangetroffen in enterokokken en geeft HLR-resistentie en/of resistentie tegen synergisme met amikacine en kanamycine., In Japan is aminoglycoside arbekacine goedgekeurd voor klinisch gebruik en deze verbinding lijkt stabieler te zijn voor de werking van het Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzym. Het is ook aangetoond dat arbekacine synergism in vitro wanneer gecombineerd met ampicilline tegen 40% enterococcen bezittend het bifunctionele enzym tentoongesteld.Daarom kan deze samenstelling voor bepaalde isolaten met HLR aan aminoglycosiden nuttig zijn.

kenmerkend is dat de cefalosporinen een zwakke activiteit hebben tegen alle soorten enterokokken, op twee uitzonderingen na., Ten eerste is ceftriaxon (of cefotaxime) in combinatie met ampicilline gebruikt voor de behandeling van endocarditis geproduceerd door isolaten van E. faecalis die HLR vertonen aan alle aminoglycosiden (zie Fig. 202-2).105.106 de motivering voor deze aanpak is gebaseerd op de observatie dat lage concentraties aminopenicilline in staat kunnen zijn om PBPs 4 en 5 met een laag moleculair gewicht gedeeltelijk te verzadigen, maar niet PBPs 2 en 3, die dan actief zouden kunnen deelnemen aan de synthese van de bacteriële celwand., De toevoeging van cefotaxime (of ceftriaxon) kan totale verzadiging van PBPs 2 en 3 veroorzaken, die het bactericide synergistische effect107 in E. faecalis veroorzaken. (Dit effect wordt niet waargenomen in klinische isolaten van E. faecium.) In een open-label en niet-gerandomiseerde studie in Spanje werden 43 patiënten met E. faecalis endocarditis succesvol behandeld (klinisch genezingspercentage na 3 maanden was 67,4%) met de combinatie ceftriaxon (2 G om de 12 uur) en ampicilline (2 g om de 4 uur), toegediend gedurende 6 weken.,Een recente observationele, niet-gerandomiseerde, vergelijkende multicenter cohortstudie in 17 Spaanse en 1 Italiaanse ziekenhuizen vergeleek ampicilline-gentamicine Versus ampicilline-ceftriaxoncombinaties voor E. faecalis endocarditis. Er waren geen verschillen in mortaliteit tijdens behandeling met antimicrobiële middelen (22% VS.21%, P=.81) of bij 3 maanden follow-up (8% Vs .7%, P=.72), bij falen van de behandeling die een verandering in antimicrobiële stoffen vereist (1% vs .2%, P=.54), of bij recidieven (3% Vs. 4%, P=.67)., Van belang is dat onderbreking van de behandeling met antibiotica als gevolg van bijwerkingen (voornamelijk als gevolg van verhogingen van creatininewaarden) veel vaker voorkwam in de gentamicine-arm dan bij patiënten die ampicilline plus ceftriaxon kregen (25% vs .1%, P <.001), (≥25% toename in uitgangswaarde creatinineconcentratie; 23% VS .0%, P <.001), wat erop wijst dat ceftriaxon-ampicilline een goed alternatief is bij patiënten met een risico op aminoglycosidetoxiciteit als dit niet de gewenste therapie is.,Ceftobiprole en ceftaroline zijn voorbeelden van een nieuwe generatie cefalosporines met een verhoogde affiniteit voor PBP ‘ s van veel resistente soorten, voornamelijk PBP2a van methicilline-resistente S. aureus, die relatief goede activiteit hebben tegen klinische isolaten van E. faecalis maar niet ampicilline-resistente E. faecium.Ceftobiprole heeft een krachtige activiteit tegen β–lactamaseproducerende en vancomycine-resistente stammen van E. faecalis, vertoonde synergisme met aminoglycosiden tegen geselecteerde isolaten van E. faecalis, en de activiteit was vergelijkbaar met ampicilline in een in vivo muizenperitonitis model.108