de ernst van de klinische manifestaties en de aanvangsleeftijd zijn zeer variabel en zijn gedeeltelijk afhankelijk van blootstelling aan zonlicht en de complementatiegroep. Ongeveer 50% van de getroffen personen heeft een acute zongevoeligheid vanaf de eerste paar levensmaanden, met ernstige zonnebrand en/of aanhoudend erytheem dat weken duurt om te verdwijnen. Anderen vertonen geen zonnebrandreactie en ontwikkelen geleidelijk duidelijk sproeten op plaatsen die aan de zon zijn blootgesteld., Individuen hebben een droge huid en hypo – of hyperpigmented laesies. Er is een groter dan 10.000-voudig verhoogd risico van niet-melanoom huidkanker, en een 2000 voudig verhoogd risico van melanoom onder de leeftijd van 20 wanneer vergeleken met de algemene bevolking. Patiënten met klassieke XP ontwikkelen huidkanker over het algemeen vóór de leeftijd van 20, terwijl patiënten met XP variant beginnen met huidkanker te ontwikkelen op ongeveer 20-30 jaar oud. Oculaire afwijkingen omvatten keratitis resulterend in corneale opacificatie en vascularisatie. Fotofobie komt vaak voor. Plaveiselcelcarcinoom en melanoom komen vaak voor., Neurologische afwijkingen van verschillende ernst zijn gemeld in ongeveer 30% van de gevallen. Deze omvatten verworven microcefalie, verminderde of afwezige diepe peestrekreflexen, progressief sensorineuraal gehoorverlies, spasticiteit, ataxie, aanvallen en progressieve cognitieve stoornissen. De Sanctis-Cacchione syndroom is een term die oorspronkelijk werd toegeschreven aan XP gevallen met ernstige neurologische afwijkingen, maar het is niet meer in het algemeen gebruik.