retrovirussen infecteren een breed scala aan diersoorten en veroorzaken een verscheidenheid aan ziekten, waaronder: tumoren, verspilling en auto-immuunziekten, immunodeficiëntiesyndromen en aplastische en hemolytische anemieën.

het zijn omhulde virussen met een RNA-genoom. De naam is afgeleid van het feit dat het virusdeeltje een RNA-afhankelijke DNA-Polymerase (Reverse transcriptase) bevat. Dit enzym zet het genoom van RNA om in DNA, dat dan in het chromosomale DNA van de gastheer integreert., De omgekeerde transcriptase is hoogst fout naar voren gebogen en de snelle genetische variatie is een eigenschap van deze groep virussen.

het geslacht is verdeeld in 5 subgeslachten.leden van 2 van deze geslachten veroorzaken ziekte bij mensen, namelijk Delta-retrovirussen (HTLV 1 en 2) en LENTIVIRUSSEN (HIV 1 en 2).,

Genoomorganisatie

LTR – long terminal repeat – non coding regulatory sequenties at each end of the genome, which are necessary for integration into host chromosoom and which also control gen expression
gag – codes for the core proteins, structural virion components
pol – reverse transcriptase (polymerase)
env – envelope glycoproteïne
onc – oncogene

Oncogenes

sommige retrovirussen bevatten oncogenen. Ze worden zo genoemd omdat hun expressie in met een virus geïnfecteerde cellen geassocieerd is met tumorontwikkeling., Retroviral oncogenes zijn afgeleid van cellulaire genen opgepikt tijdens virale integratie in gastheerdna, weg terug in evolutie: de meeste oncogenes code voor proteã nen met de groei bevorderende eigenschappen (zoals de groeifactoren, de receptoren van de groeifactor of proteã nen die de celcyclus controleren). Hun uitdrukking kan leiden tot ongecontroleerde proliferatie van de besmette cel. Dit kan bijdragen tot tumorontwikkeling. Geen van de retrovirussen waarvan bekend is dat ze mensen infecteren, heeft oncogenen.

defect virus

veel retrovirussen bij dieren zijn defect., Defecte virussen zijn virussen die een gen hebben verloren dat essentieel is voor de replicatie en daarom alleen productieve infectie kunnen ondergaan als de cel die het virus herbergt, super-besmet is met een helpervirus, dat de functie van het verloren gen kan leveren.

endogene retrovirale sequenties

integratie in gastheerdna is een cruciale stap in de replicatiecyclus van alle retrovirussen. Dit komt meestal voor in somatische cellen. Nochtans, tijdens hun co-evolutie met gewervelde dieren, hebben sommige retroviruses in DNA van de kiemcel geïntegreerd., Dit betekent dat het retrovirus genoom deel uitmaakt van het genetische materiaal van elke cel en wordt doorgegeven van generatie op generatie. Maar liefst elf procent van het menselijk genoom bestaat uit deze endogene retrovirale sequenties. Gelukkig zijn ze allemaal defect en virusreplicatie gebeurt niet.

Humane retrovirussen

tot nu toe zijn zes humane retrovirussen geïdentificeerd. Alle T-cellen infecteren.,

HTLV 1 – T-cel leukemieën/lymfomen, tropische spastische paraparese

HTLV 2 – geen bekende pathologie

HIV 1 & 2 – AIDS

twee nieuwe humane retrovirussen zijn onlangs geïdentificeerd bij enkele individuen uit Centraal-Afrika. Ze zijn gerelateerd aan HTLV1 en 2 en worden HTLV 3 en 4 genoemd. Er is nog geen pathologie aan hen toegeschreven.

HTLV 1

Epidemiologie

HTLV1 heeft een wereldwijde verspreiding, maar er zijn hyperendemische brandpunten in Zuidwest-Japan, het Caribisch gebied en delen van West-Afrika., In gebieden met hoge incidentie kan tot 30% van de volwassenen besmet zijn. De Sero-prevalentie neemt toe met de leeftijd; infectie komt tweemaal zo vaak voor bij vrouwen. Clustering van infectie in families is gebruikelijk. Verspreiding vindt plaats door bloedtransfusie en geslachtsgemeenschap, evenals overdracht van moeder op kind door borstvoeding.

klinische kenmerken

De overgrote meerderheid van de met dit virus geïnfecteerde personen vertonen het virus asymptomatisch en ontwikkelen nooit een ziekte. Ze kunnen echter één (of meer) van de volgende complicaties ontwikkelen:
1. T-celleukemie / lymfoom., Agressieve tumor van CD4-cellen die huid en hersenen infiltreren. Tumoren worden pas na een langdurige latente periode aangemaakt. Ongeveer 5% van de met HTLV 1 geïnfecteerde personen ontwikkelt deze maligniteit. Maligne ziekte is meer kans om voor te komen bij personen die infectie te verwerven vroeg in het leven.

1. htlv1 geassocieerde myelopathie / tropische spastische paraparese. Dit is een agressieve niet-demyeliniserende spastische paraparese. Patiënten vertonen een geleidelijk begin van symmetrische spastische zwakte, die voornamelijk de onderste ledematen treft., Het levenslange risico op het ontwikkelen van deze aandoening bij geïnfecteerde patiënten is ongeveer 2%. Het risico is groter als infectie wordt verworven in de volwassenheid.
2. infectieuze dermatitis chronisch / recidiverend eczeem van hoofdhuid, oksels, lies, oor, oogleden, para-nasale huid en nek. Begin vindt plaats in de vroege kindertijd. De kinderen die deze voorwaarde ontwikkelen hebben een hoger risico om t celleukemie of myelopathie later in het leven te verwerven.,
3. uveïtis

laboratoriumdiagnose

HTLV 1 specifiek 1gG antilichaam, ELISA en western blot
Htlv1 Proviraal DNA in witte bloedcellen gedetecteerd door PCR

HTLV 2

Dit virus deelt uitgebreide nucleïnezuursequentie homologie met HTLV 1. Het werd eerst geïsoleerd van een patiënt met haarcelleukemie, maar er is nog geen specifieke pathologie aan toegeschreven.,

HIV 1 en 2

Achtergrond

in het voorjaar van 1981 bleek een cluster van eerder gezonde homoseksuele mannen in New York en Los Angeles te lijden aan ernstige immunodeficiëntietoestanden geassocieerd met ernstige opportunistische infecties en zeldzame maligniteiten. Tegen 1982 was de voorwaarde genoemd het verworven immunodeficiency syndroom (AIDS). Tegen die tijd realiseerde men zich dat het een besmettelijke etiologie had, omdat de ziekte kon worden overgedragen door bloedtransfusies en bloedproducten.,

in 1983 werd een nieuw retrovirus, genaamd lymfadenopathie geassocieerd virus (nu HIV 1 genoemd) geïsoleerd uit de T-cellen van een patiënt met persisterende gegeneraliseerde lymfadenopathie.

in 1986 werd een tweede nauw verwant virus, HIV 2 genoemd, geïsoleerd van een AIDS-patiënt uit West-Afrika.

momenteel (2010) zijn wereldwijd ongeveer 34 miljoen mensen besmet, waarvan 22 miljoen in Afrika bezuiden de Sahara. HIV 1 is de belangrijkste oorzaak van de AIDS-pandemie; HIV 2 heeft een lagere virulentie en infectie is grotendeels beperkt gebleven tot West-Afrika.,

oorsprong

AIDS is een nieuwe ziekte bij de mens. Alle wetenschappelijke bewijzen wijzen erop dat de ziekte in Afrika is ontstaan. De reden dat we dit denken is dat HIV zeer nauw verwant is aan virussen die Afrikaanse apen infecteren, namelijk de Simian immunodeficiency virussen (SIV). Ten minste tien kruisingen van de soort barrière van aap tot mens hebben geleid tot menselijke infecties met HIV-stammen.zeven kruisingen gaven aanleiding tot hiv2-stammen; één gaf aanleiding tot de hiv1-groep m-stammen. (De hiv 1 groep m stammen zijn verantwoordelijk voor de huidige pandemie.,) Twee andere kruisingen hebben geleid tot de hiv 1 groep o en N stammen, respectievelijk (groepen O en N zijn zeer uiteenlopende vlekken van HIV 1 die alleen zijn gevonden in een paar individuen in Kameroen). Een andere HIV 1 variant (groep P) is onlangs beschreven in een individu afkomstig uit Kameroen.

HIV 2 is het nauwst verwant aan een SIV-stam die Roetmangabey-apen infecteert. Het virus wordt verondersteld in de menselijke bevolking in de jaren 1940. het is minder besmettelijk en veroorzaakt een meer indolente ziekte dan HIV 1. De besmetting blijft grotendeels beperkt tot West-Afrika.,

HIV-1-stammen zijn het nauwst verwant aan SIV-stammen die chimpansees infecteren. In het geval van de stammen van groep M wordt aangenomen dat het virus in de jaren 1930 in de menselijke populatie is terechtgekomen en in de loop der jaren is geëvolueerd in zijn nieuwe gastheer en gediversifieerd, waardoor de huidige pandemie is ontstaan. de enorme diversiteit van HIV 1-stammen in de menselijke populatie is te wijten aan de hoge mutatiesnelheid van het virus. De spanningen kunnen volgens hun genetische verwantschap in subtypes worden gegroepeerd. De verschillende subtypes zijn genoemd volgens de letters van het alfabet (A tot en met J).,
verschillende subtypes overheersen in verschillende delen van de wereld. Het subtype C stam van HIV 1 is het meest voorkomende subtype te vinden in sub-Sahara Afrika.

Epidemiologie – Zuid-Afrika

HIV werd in de jaren tachtig in Zuid-Afrika geïntroduceerd. sindsdien is de prevalentie enorm toegenomen. Sinds 1990 wordt de groei van de epidemie gevolgd door een anoniem onderzoek onder vrouwen die in Zuid-Afrika antenatale klinieken bezoeken. De prevalentie van HIV-infectie varieert van land tot land. Het is het laagst in de Westelijke Kaap en het hoogst in KwaZulu/Natal., De algemene prevalentie van HIV-infectie in volwassen Zuid-Afrikanen in 2009 wordt geschat op ongeveer 16,25 % (5,54 miljoen mensen).

transmissie

infectie wordt op dezelfde manier overgedragen als hepatitis B, maar is veel minder besmettelijk.
1.) Geslachtsgemeenschap:
Dit is de meest voorkomende route van overdracht wereldwijd. De ontvankelijke partner loopt het grootste risico
er is een verhoogd risico op overdracht als partners andere seksueel overdraagbare aandoeningen hebben en tijdens primaire HIV-infectie.

2.,) Verticale transmissie:
Bij afwezigheid van ARV-profylaxe zal 10-40% van de aan HIV blootgestelde baby ‘ s de infectie van hun moeder krijgen. Dit is de tweede meest voorkomende route van transmissie wereldwijd.
infectie kan in utero voorkomen
tijdens de geboorte (meest voorkomende)
postnataal, door borstvoeding

3.) Blootstelling aan bloed:
Intra-veneuze druggebruikers – delen van naalden
letsel aan naalden – risico ongeveer 0,3% (afhankelijk van de mate van het letsel)
muco-cutane blootstelling – risico ongeveer 0.,1%

ziekteverloop

HIV stelt een persisterende infectie in de gastheer vast en veroorzaakt pas vele jaren later de dood.

primaire infectie

De meeste personen ervaren ongeveer 2-4 weken na blootstelling een met koorts gepaard gaande ziekte. Deze ziekte komt samen met de seroconversie (ontwikkeling van antilichamen) en wordt daarom vaak aangeduid als de seroconversie ziekte. De symptomen zijn vergelijkbaar met die van klierkoorts, namelijk koorts, keelpijn, nachtelijk zweten, lymfadenopathie, diarree. De ziekte is zelfbeperkend.,

asymptomatische fase
na de primaire infectie treedt de patiënt in een fase van klinische latentie. Gedurende deze tijd voelt de patiënt zich prima, maar ze zijn besmettelijk omdat ze een voortdurende virale replicatie hebben. Ze hebben ook HIV-antilichamen in hun bloed (en zullen positief testen in HIV-tests). Deze gezonde toestand kan vele jaren duren.

prodromale fase
naarmate de CD4-tellingen afnemen, treedt er geleidelijk een verscheidenheid aan prodromale aandoeningen op, zoals gewichtsverlies, koorts, aanhoudende lymfadenopathie, orale candidiasis en diarree. Deze symptomen gaan vooraf aan de progressie naar AIDS.,

verworven immunodeficiëntiesyndroom(AIDS)
syndroom met de volgende kenmerken:
1) constitutionele ziekte: koorts, diarree, gewichtsverlies, huiduitslag
2) neuro-cognitaafdefecten: dementie, myelopathie, perifere neuropathie
3) immunodeficiëntie: verhoogde gevoeligheid voor opportunistische infecties:
4) zeldzame maligniteiten: Kaposisarcoom, orale harige leukoplakia, lymfomen.

pathogenese

wanneer een nieuwe infectie wordt vastgesteld, zijn de eerste cellen die worden blootgesteld de dendritische cellen. Deze cellen zijn resident in de huid en genitale mucosa., Het is hun taak om antigeen in de weefsels op te nemen en het naar regionale lymfeklieren te vervoeren waar zij het aan de cellen van T voorstellen. Dendritische cellen drukken een receptor uit die DC-teken wordt genoemd en waaraan HIV zich kan hechten. HIV-deeltjes blijven aan het oppervlak van de cel vastzitten en worden passief getransporteerd naar de cellen die HIV het liefst infecteert, namelijk CD4+ T-cellen. Infectiecycli worden opgezet in de CD4-cellen in het lymfoïde weefsel.

Helper T-cellen zijn het primaire doelwit van HIV. Zij zijn cytokine afscheidende cellen die de signalen verstrekken om de immune reactie te controleren., Zonder hen kan de immuunrespons niet functioneren

in de vroege dagen na infectie, HIV kan zich vermenigvuldigen tot zeer hoge niveaus, terwijl het immuunsysteem leert om ermee om te gaan. CD4 + – spiegels in het bloed dalen en virusconcentraties bereiken een piek ongeveer 21 dagen na infectie. De CD4 – celpopulatie in de darm wordt bijzonder ernstig beà nvloed vroeg. Echter, een immuunrespons op het virus ontwikkelt zich na een tijdje en virus niveaus in het bloed dalen tot een steady state niveau., Helaas is de immuunrespons niet in staat om de infectie volledig onder controle te houden en virusreplicatie gaat door in het lymfoïde weefsel. Naarmate de tijd verstrijkt, de antivirale immuniteit begint te falen en virus niveaus beginnen weer te stijgen en de persoon bezwijkt aan de infectie.

verslechtering is gekoppeld aan het verlies van CD4+ – cellen:

Waarom sterven de T-cellen af?

1. Productieve infectie van de cel door het virus veroorzaakt celdood bij het vrijkomen van nieuwe nieuwe virionen.
2. Lysis van geïnfecteerde cellen door CTL ‘ s van de gastheer.
3., Apoptose (door activering veroorzaakte celdood) van niet-geïnfecteerde cellen.

Het is in het belang van de patiënt dat CTL-doding van geïnfecteerde cellen efficiënt is. Als het immuunsysteem de geïnfecteerde cellen kan doden voordat ze nieuwe nakomelingen vrijgeven, is de virusproductie minder efficiënt en zijn de virusniveaus lager.patiënten met een sterke CTL-respons hebben dus een lagere virale last en overleven langer. Patiënten met een zwakke CTL-respons hebben hogere virale ladingen en overleven voor een kortere tijd.,
stervende T-cellen worden vervangen door de novo synthese van nieuwe T-cellen in de thymus of door celdeling van rijpe cellen in de lymfoïde organen. Slechts wanneer de capaciteit van het immuunsysteem om dode cellen van T te vervangen faalt, beginnen de celaantallen van T te dalen.

Immuunactivering voedt ziekteprogressie. Dit wordt veroorzaakt door voortdurende virusreplicatie en immune aanval in het lymfoïde weefsel die het delicate netwerk van immune cellen beschadigt. De integriteit van dit netwerk is cruciaal voor het effectief functioneren van het immuunsysteem., Zodra dit begint te mislukken, ontvangen cellen onjuiste signalen die leiden tot:
ongepaste activering en dood (van niet-geïnfecteerde cellen) door apoptose
verminderde functie van de resterende cellen
Het niet regenereren van nieuwe cellen

Immuunactivering wordt verergerd door het feit dat het lymfoïde weefsel van de darm in een vroeg stadium van de klinische infectie wordt uitgeput en de mucosale barrière voor het binnendringen van bacteriële producten uit de darm wordt aangetast. Deze producten kunnen de systemische lymfoïde organen zoals lymfeklieren en milt bereiken en lokale ontstekingsreacties veroorzaken.,

infectie bij zuigelingen

de bron van infectie is meestal de moeder. Ongeveer een derde van de baby ‘ s van HIV-positieve moeders zal worden geïnfecteerd, tenzij antiretrovirale profylaxe wordt gegeven aan moeder en baby. De meest riskante tijd voor overdracht is tijdens de bevalling, maar in utero transmissie kan ook plaatsvinden, evenals postnatale transmissie tijdens de borstvoeding. Wegens hun onrijpe immune reacties, hebben ongeveer de helft van de besmette zuigelingen geen fase van klinische latency, maar in plaats daarvan ontwikkelen een progressieve ziekte en sterven in het eerste jaar van het leven., De anderen zullen een latente periode ervaren en kunnen 5-10 jaar of langer overleven. Symptomen van HIV-infectie bij kinderen zijn:
Failue to thrive, lymfadenopathie, diarree, opportunistische infecties, interstitiële pneumonie, parotitis enz. Tuberculose, Pneumocystis jiroveci en CMV zijn zeer vaak voorkomende opportunistische infecties die de dood van met HIV geïnfecteerde kinderen in het eerste levensjaar veroorzaken. In Zuid-Afrika wordt HAART gestart zodra de diagnose bij zuigelingen is gesteld.,

laboratoriumdiagnose en monitoring

serologie

de basis van de diagnose is de detectie van HIV-specifiek antilichaam. IgG ontwikkelt zich 4-6 weken na blootstelling en blijft detecteerbaar voor het leven. Aangezien alle individuen chronisch besmet worden, wijst de aanwezigheid van HIV – specifiek antilichaam op besmetting.
er zijn twee situaties waarin verdere tests nodig kunnen zijn om een diagnose te bevestigen:
(a) vroege infectie – de periode na blootstelling voordat antilichaam detecteerbaar wordt, (soms de “vensterperiode” genoemd).,
(b) zuigelingen van HIV-positieve moeders: Alle kinderen hebben passief HIV-specifiek antilichaam verworven, maar slechts 10-40% is geïnfecteerd. Dit antilichaam kan 12 tot 18 maanden duren om te verdwijnen.

in deze gevallen is een directere manier nodig om de aanwezigheid van HIV aan te tonen, namelijk de detectie van het virus zelf:

directe detectie van virus

1. Viraal p24 antigeen in serum-Dit is een nuttige teller van vroege besmetting. Het verschijnt in het bloed 3-5 weken na blootstelling en wordt detecteerbaar ongeveer 6 dagen voor antilichaam (tijdens de zogenaamde vensterperiode.,) Zodra het antilichaam verschijnt, wordt het p24-antigeen gewoonlijk geklaard.
bloeddonoren, bronpatiënten met letsel aan naalden en orgaandonoren worden routinematig gescreend op zowel p24-antigeen als HIV-antilichaam. Tegenwoordig gebruiken veel laboratoria (waaronder het onze) een combinatie HIV antilichaam/antigeen test als primaire HIV screening test.

2. Opsporing van viraal genoom (proviral DNA of viraal RNA) door PCR: dit is een zeer gevoelige indicator van besmetting. PCR wordt ongeveer 2 weken na infectie positief en blijft positief gedurende de loop van de infectie., Dit is de voorkeurstest voor het bevestigen van infectie bij zuigelingen van HIV-positieve moeders

3. Viruscultuur van mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC ‘ s). Dit is moeilijk en niet routinematig gedaan.

Markers van ziekteprogressie:
Deze geven een idee van het infectiestadium en zijn ook nuttig voor het monitoren van de respons op antivirale geneesmiddelen:
CD4-telling, totaal aantal lymfocyten
viraal RNA-plasmaspiegels

medicamenteuze therapie en profylaxe

HIV is niet te genezen., Echter, een aantal anti-HIV drugs zijn ontwikkeld in de afgelopen jaren die interfereren met specifieke stappen in de virusreplicatie cyclus. Gebruikt in combinatie, stoppen zij virale replicatie en kunnen het leven van besmette individuen verlengen. Een regime van ten minste drie geneesmiddelen (HAART) moet gelijktijdig worden gegeven om HIV-replicatie te onderdrukken. Dit komt omdat geneesmiddelresistentie zich zeer snel ontwikkelt als ze alleen worden gebruikt. Helaas moeten deze medicijnen voor het leven worden genomen om Virale onderdrukking te handhaven. Ze hebben ook toxische bijwerkingen en de respons op de therapie moet zorgvuldig worden gecontroleerd., Drie klassen antiretrovirale geneesmiddelen worden gebruikt in Zuid-Afrikaanse openbare behandelingsprogramma ‘ s:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers
Non nucleoside reverse transcriptaseremmers
proteaseremmers

zie lezingen over antiretrovirale therapie voor meer details.,

profylaxe

korte kuren antiretrovirale geneesmiddelen zijn effectief gebruikt om HIV-infectie na blootstelling te voorkomen:
zuigelingen van HIV-positieve moeders: verschillende combinaties van antiretrovirale geneesmiddelen gegeven aan moeder en baby peri-partum, hebben aangetoond dat ze de overdracht naar de baby verminderen.letsels met naaldprik: de incidentie van overdracht is 0,3%; dit kan met 80% worden verminderd als AZT binnen 2 uur na blootstelling aan de blootgestelde persoon wordt toegediend. Combinaties van 3 verschillende geneesmiddelen die gedurende 28 dagen worden gegeven, worden in Zuid-Afrika routinematig gebruikt om deze transmissies te voorkomen.,
verkrachting-anti-retrovirale middelen moeten gedurende 28 dagen aan het slachtoffer worden gegeven. Er zijn geen menselijke studies gedaan om hun doeltreffendheid te bewijzen; maar ze zijn aangetoond effectief te zijn in dierlijke modellen.

Vaccinvooruitzichten

de ontwikkeling van een effectief HIV-vaccin is waarschijnlijk nog enkele jaren verwijderd. Het probleem is dat traditionele benaderingen niet werken. Dit komt omdat de aanwezigheid van HIV-specifiek antilichaam in het bloed infectie niet voorkomt., Hiervoor zijn verschillende redenen:

1. Er is een grote variabiliteit van de envelopantigenen in de vele subtypes van HIV die over de hele wereld voorkomen.
2. specifiek antilichaam kan in feite de infectie versterken omdat het met antilichamen gecoate virus zich kan binden aan Fc-receptoren op het oppervlak van gevoelige cellen.
3. de envelop glycoproteïne gp120 is sterk geglycosyleerd en dit maskeert het eiwit zodat antilichamen er niet aan kunnen binden.
4. 4. De kritieke epitopes op gp120 zijn verborgen en worden slechts blootgesteld wanneer de proteã ne vorm op het moment van fusie met de cel verandert.,

niettemin wordt onderzoek gedaan naar nieuwe manieren om HIV-antigenen aan het immuunsysteem voor te stellen. Om een individu tegen HIV te beschermen, wordt gedacht dat een vaccin een krachtige specifieke celgemedieerde immuunrespons zou moeten genereren op de plaats van binnenkomst van het virus in het lichaam, namelijk op de mucosale oppervlakken.