Abstract

plotseling perceptief gehoorverlies kan aanwezig zijn als symptoom bij systemische auto-immuunziekten of kan optreden als een primaire aandoening zonder betrokkenheid van een ander orgaan (auto-immune binnenoorziekte). De diagnose van auto-immune binnenoorziekte is nog steeds gebaseerd op klinische kenmerken, en tot op heden zijn specifieke diagnostische tests niet beschikbaar., We melden een geval van bilateraal plotseling gehoorverlies, tinnitus, intense rotatoire vertigo en misselijkheid bij een vrouwelijke patiënt waarbij de klinische manifestaties, naast verhoogde niveaus van circulerende immuuncomplexen, antithyroglobuline antilichamen, en de aanwezigheid van het HLA A1-B8-DR3 haplotype, ons in staat stelden om een auto-immuunziekte in het binnenoor te veronderstellen. Ciclosporine-een immunosuppressieve behandeling in aanvulling op steroïden hielp bij het gehoorherstel dat geleidelijk optrad met normalisatie van de gehoorfunctie na een behandeling van vijf maanden., Ciclosporine-A zou als therapeutische optie in het geval van auto-immune binnenoorziekte kunnen worden voorgesteld die de opschorting van corticosteroids toestaan die, bij hoge dosis, patiënten aan potentieel ernstige bijwerkingen blootstellen.

1. Inleiding

plotseling perceptief gehoorverlies (Ssnhl) wordt gedefinieerd als een verlies van 30 dB of meer bij een of meer frequenties over een periode van 3 dagen of minder; het is een frustrerende en beangstigende aandoening, vooral als het gehoorverlies bilateraal is., Hoewel vasculaire en virale mechanismen zijn betrokken bij de etiologie van SSNHL, werd een hoge prevalentie van autoantibody titer gemeld in gevallen van bilaterale SSNHL, mogelijk suggereert een onderliggende auto-immuunproces . We presenteren hier een geval van bilaterale SSNHL geassocieerd met de betrokkenheid van auto-antilichamen in de aanwezigheid van een bepaald humaan leukocytantigeen (HLA) haplotype, het HLA A1-B8-DR3 superaplotype.

2. Case Report

een 28-jarige vrouw gepresenteerd aan onze kliniek klagen van bilaterale gehoorverlies, tinnitus, intense rotatoire vertigo, en misselijkheid., Ze meldde dat, tijdens de afgelopen twee weken, ze ervaren 2 episodes van vertigo die enkele uren met bijbehorende misselijkheid en braken, volheid in haar rechteroor, en pijn in beide oren. Een CT-scan en een MRI waren normaal.

bij toelating bleek uit otoneurologisch onderzoek horizontale nystagmus met snelle fase naar links. Otoscopie was normaal., Het tonische audiogram vertoonde bilateraal perceptief gehoorverlies, groter in het rechteroor (figuur 1); in het rechteroor was het gehoorverlies matig met verslechtering bij hoge frequenties; in het linkeroor was licht gehoorverlies ook aanwezig met verslechtering bij hoge frequenties. De patiënt kreeg intraveneus corticosteroïden en vasodilaterende geneesmiddelen toegediend. Laboratorium / immunologisch onderzoek toonde normale C3, C4 complementniveaus, verhoogde niveaus van circulerende immuuncomplexen (5,4 mgEq / mL, ref. waarden 4), hoge serum-ige-immunoglobulinespiegels (560 IE / mL, ref., waarden 10-100), en normale serum-IgA -, IgM-en IgG-immunoglobulinen. Schildklierfunctietesten (FT3, FT4 en TSH) en antityroïdperoxidase autoantilichamen (anti-TPO) waren normaal, terwijl antityroglobuline autoantilichamen (anti-TG) verhoogd werden gevonden (240 IE/mL, ref. waarden 0-115). Eiwitelektroforese was zonder afwijkende fracties. Bloedonderzoeken voor auto-immuniteit zoals FTA voor syfilis, HbA1c voor diabetes, HBsAg, en anti-HCV en-HIV waren negatief. Volbloed telling, ferritine, ESR, CRP, ANA, Rf, c-ANCA, p-ANCA,anticardiolipine G, M antilichamen waren normaal., Volledige bloedtelling coagulatie screening (fibrinogeen, ATIII, APCR, lupus anticoagulans, en PT, aPTT) was normaal.

twee dagen na aanvang van de behandeling verdween de vertigo volledig. Echter, de patiënt klaagde dat ze geen verbetering van het gehoor in het rechteroor, terwijl ze gemeld verbetering in het linkeroor.

op de tiende dag van de behandeling onthulde elektronystagmografie alleen horizontale nystagmus naar links en naar beneden met de ogen van de patiënt gesloten; met het openen van de ogen verdween deze nystagmus., De calorische test toonde lichte (18%) unilaterale rechter parese en een 100% directionele overwicht naar links. VEMPs waren alleen aan de linkerkant aanwezig.

een maand later, bij ontslag, meldde de patiënt verbetering in het linkeroor, hoewel met een intermitterend gevoel van volheid in het rechteroor. Het tonic audiogram (figuur 1) vertoonde echter verbetering aan beide zijden, bij bijna alle frequenties.,

onze patiënt werd getypt voor HLA-A*,- B*,- C* en-DRB1* door middel van een in de handel verkrijgbare kit (Dynal Invitrogen Corporation) met behulp van de polymerasekettingreactie amplificatiesequentie-specifieke primers methode. HLA-typen onthulde a*01/24, B*08/44, Cw*04/07, en DRB1 * 03/11 allelen. Methylprednisolon werd gedurende één maand toegediend in een dosis van 64 mg/dag, gevolgd door een geleidelijke afbouw van de dosis in een periode van vijf maanden., Vier maanden na de start van de behandeling met steroïden en op basis van de immunologische workup in de sectie Klinische Immunologie, begon de patiënt met de behandeling met cyclosporine-A 175 mg/dag in combinatie met methylprednisolon 16 mg/dag.

tweemaandelijkse klinische en laboratorium followup, geïntroduceerd om eventuele ciclosporine-a bijwerkingen te detecteren, toonde een normale nier-en leverfunctie en afwezigheid van gastro-intestinale bijwerkingen aan., Na een gecombineerde behandeling van vijf maanden met cyclosporine-A en methylprednisolon, liet klinische verbetering in verband met de afwezigheid van ontsteking, normalisatie van anti-TG-antilichamen en de afwezigheid van circulerende immuuncomplexen steroïden afbouwen (tot 16 mg/dag). Ciclosporine-a serumconcentraties maakten verdere verlaging van de dosis ciclosporine-A mogelijk (125 mg/dag).

één jaar na het begin van de behandeling had de patiënt geen klachten. Tonisch audiogram (figuur 1) toont normale gehoordrempels aan beide zijden bij alle frequenties behalve 8 KHz, waar er een daling is bij 70 dB.,

3. Discussie

primaire functie van HLA-moleculen is de deelname aan antigeenpresentatie die leidt tot t-celactivering en B-cel antilichaamproductie om infectieuze agentia en maligne zelfweefsel te verwijderen en auto-immuniteit te voorkomen door negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. Populatiestudies hebben aangetoond dat predispositie voor bijna alle menselijke auto-immuunziekten is gekoppeld aan HLA-genen, voornamelijk de klasse II-genen, die een sleutelrol spelen in de specifieke immuunrespons en parallel geassocieerd met verschillende auto-immuunziekten.,

drie HLA klasse II haplotypes onderscheiden zich als de meest Auto-immuungevoelige genetische factoren: HLA-DQ2/DR3, HLADQ6/DR2 en HLA-DQ8/DR4. Deze drie haplotypes zijn verantwoordelijk voor bijna 90% van alle auto-immuunziekten, terwijl ze tegelijkertijd in Kaukasische populatiestudies de hoogste frequentie hebben, wat suggereert dat ze waarschijnlijk van cruciaal belang zijn geweest voor de overleving van de soort.,

de meest voorkomende haplotypes is de HLA A1-B8-DR3, die met een frequentie van ongeveer 7% bij Europese Kaukasiërs wordt aangetroffen en geassocieerd is met verschillende auto-immuunziekten, waaronder Type 1 diabetes, reumatoïde artritis en auto-immuunthyroïditis . Het bovengenoemde superaplotype schijnt ook verscheidene aspecten van de immune reactie te beà nvloeden door het evenwicht van geproduceerde cytokines te veranderen . Volgens andere onderzoekers, betreft de meest significante onbalans type 1 t helpercelreacties, die in tegenstelling tot type 2 reacties worden verminderd., Specifiek, speelt het type 2 t helperprofiel een belangrijke rol in auto-immune manifestaties in dragers door een verhoogde spontane apoptose van bloedlymfocyten en een verhoogde productie van sommige autoantilichamen . Andere studies met A1-B8-DR3 dragers wijzen op lagere IgG (IgG2) serumspiegels die een tragere klaring van het infectieuze agens en dus een aanhoudende aanwezigheid van het veroorzaken. Dit kan een langdurige productie van auto-antilichamen en een hoger risico op kruisreacties mogelijk maken .,

tot nu toe was de enige studie waarin werd geprobeerd het HLA A1-B8-DR3 haplotype in verband te brengen met binnenoorziekten die van Bernstein et al., ; in deze studie, 14% van 111 patiënten die lijden aan binnenoor ziekten zoals de ziekte van Ménière uitgedrukt HLA A1-B8-DR3 haplotype in tegenstelling tot slechts 7% van de algemene bevolking; zij concludeerden dat deze HLA genen de oorzaak kunnen zijn van een abnormaal mechanisme van het immuunsysteem dat kan leiden tot de ontwikkeling van auto-antilichamen, circulerende immuuncomplexen, afname van immuuncomplexen klaring, en depressieve t-celfunctie die uiteindelijk invloed op het binnenoor.,

volgens verschillende studies bleek HLA-klasse II haplotypes zoals HLA-DRB1 en-DQB1 significant verhoogd te zijn bij patiënten met SSNHL. Bovendien is de aanwezigheid van HLA klasse II allelen gebruikt als genetische marker in de prognose bij patiënten die lijden aan SSNHL; de HLA-dqa1*01 en-DQB1*06 allelen voorspellen een goede prognose bij patiënten met SSNHL; integendeel, de HLA-DRB1*14, -DQA1*03 en-DQA1*05 allelen worden geassocieerd met een slecht herstel van SSNHL . Ten slotte bleek het HLA-CW * 07 klasse I-allel nauw geassocieerd te zijn met de ziekte van Ménière .,

onze studie toonde voor het eerst de associatie van SSHL met het HLA A1-B8-DR3 haplotype, wat de immunologische theorie voor de pathogenese van SSHL ondersteunt. Er is al gemeld dat SSHL het presenteren symptoom van een systemische auto-immuunziekte kan zijn, zoals Wegener granulomatose, relapsing polychondritis, Sjögren ‘ s syndroom, polyarteritis nodosa, systemische lupus erythematosus, of de ziekte van Behçet ., Plotseling sensorineuraal gehoorverlies moet worden onderscheiden van snel progressief bilateraal gehoorverlies dat optreedt in een loop van meer dan 3 dagen en binnen 3 maanden ; Dit is ook een auto-immuungemedieerde binnenoorziekte die met succes reageert op behandeling met steroïden en wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen endogene antigenen die schade veroorzaken aan audiovestibulaire weefsels .,

aangezien bilaterale SSHL van auto-immune oorsprong kan zijn, wordt een behandeling op basis van steroïden aanbevolen als een standaard therapeutische procedure gedurende een periode van ten minste 4 weken gevolgd door een tweede fase behandeling van 18 weken met geleidelijk afbouwen van doses . Het is belangrijk om te wijzen op de deelname van corticosteroïden in noodtherapieën. Receptoren van corticosteroïden in cochleaire en vestibulaire weefsels van diermodellen zijn geïdentificeerd, die hebben geleid tot de behandeling van auto-immuunziekten bij de mens met intratympanische of systemische corticosteroïden ., Hoge concentraties C3, C4 en C1q zijn gemeld bij patiënten met SSHL, die patiënten kunnen identificeren die reageren op ontstekingsremmende geneesmiddelen van het corticosteroïdtype . De belangrijkste werking van corticosteroïden bij SSHL is de blokkering van de aanmaak van antilichamen, van interleukines (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6), van TNF-α en van IFN-γ en de reductie van het lymfoproliferatieve proces .,

ciclosporine-A is verantwoordelijk voor de remming van de T-lymfocytensynthese van verschillende cytokines (met name IL-2, IL-4) en voor een vermindering van de CD40 ligandexpressie, door remming van de T-en B-celinteractie en een verdere vermindering van de antilichaamproductie ., Introductie van ciclosporine-A om steroïde behandeling voor een 5-maanden-kuur zou kunnen hebben, zoals in ons geval lijden aan bilaterale SSHL, een langdurig gunstig effect met klinische verbetering geassocieerd met de afwezigheid van ontsteking, de normalisatie van auto-antilichamen, en de afwezigheid van immuuncomplexen die kunnen worden gehandhaafd met een minimum steroïde en ciclosporine-a dosis (voor ons geval 12 mg/dag, en 125 mg/dag resp.).