discussie

we veronderstelden dat mechanische stimulatie met VCPT het NOx-metabolisme verandert, wat de mucociliaire klaring stimuleert. Om deze hypothese te testen, hebben we nasale sacharine transit tijd en uitgeademd adem condensaat NOx concentraties gemeten bij gezonde normale volwassen proefpersonen en volwassenen met stabiele cystische fibrose voor en na VCPT. In dit model gebruiken we NSTT als surrogaat voor mucociliaire klaring.,

voor zover wij weten is dit de eerste studie waarbij veranderingen in de klaring van luchtwegmucociliaire worden geassocieerd met veranderingen in uitgeademde NOx bij mensen. Onze resultaten geven aan dat VCPT toegepast op zowel normale als stabiele CF patiënten significant verhoogde neusslijmciliaire klaring. Een enkele vcpt-behandeling verhoogde de neusklaring bij 18 van de 20 (90%) geteste proefpersonen. In totaal vonden we dat een vest behandeling de neusklaring met ongeveer 35% verhoogde bij zowel normale als stabiele CF patiënten., Hoewel onze studiegroepen klein in aantal waren, was het effect van percussie op nasale klaring opvallend met zowel biologisch relevante als statistisch significante veranderingen in NSTT.

we hebben onze studie oorspronkelijk ontworpen om het mechanisme van verbeterde klaring door VCPT aan te pakken. We kozen ervoor om de rol van NO te onderzoeken die zou kunnen hebben in verbeterde klaring op basis van in vitro studies van trilharen die dateren uit 1993, waaruit blijkt dat verhogingen van CBF door meerdere stimuli geen productie vereisen . Vele onderzoekers hebben deze bevindingen in verscheidene verschillende systemen bevestigd ., In deze context hadden we oorspronkelijk de hypothese dat vcpt-verhoogde klaring zou leiden tot een toename van de uitgeademde NOx-concentraties. Onze resultaten zijn contra-intuïtief en precies het tegenovergestelde van onze verwachtingen met betrekking tot het effect van mechanische stimulatie via VCPT op uitgeademde NOx. In alle gevallen gaat VCPT gepaard met een drastische vermindering van de NOx-concentraties. We speculeren dat mechanisch schudden met het vcpt-apparaat slijmklaring verbetert door het stimuleren van calciumafgifte uit epitheliale cellen in de luchtwegen, wat resulteert in calmoduline-activering van eNOS met resulterende productie van NO in de epitheliale cel in de luchtwegen., Als er geen productie stijgt met mechanische stimulatie, dan moeten we onze observatie dat EBC NOx daalde na VCPT met elkaar verzoenen. Een alternatieve verklaring voor het verschil tussen onze bevindingen in deze studie en die gepubliceerd met NOx metingen uitgevoerd in ciliated cellen in vitro is dat onze studie gericht op de metabolieten van NO die werden uitgeademd in de EBC, terwijl de in vitro studies gemeten de concentratie van NOx aanwezig in de media., Het is waarschijnlijk dat “afgassen” van NO de basis is van NOx bij EBC , terwijl in vitro studies zich richten op opgeloste en niet-vluchtige metabolieten van NO die in de media aanwezig zijn.

de afname in uitgeademde NOx kan het gevolg zijn van een verhoogd gebruik van NO in de gepiliateerde epitheliale cel. In dit scenario, zou de verbeterde band van NO aan guanylylcyclase het signaal voor opgeheven cGMP, activering van PKG, en bevorderde cilia het slaan verstrekken., Het is ook mogelijk dat de verhoogde slijmstroom van meer distale luchtwegen een grotere barrière creëert voor geen diffusie van het luchtwegepitheel tijdens percussietherapie dan die aanwezig is in de rusttoestand. Als alternatief kan mechanische stimulatie door percussie het metabolisme van NO veranderen via een onbekend mechanisme.

de literatuur heeft duidelijk aangetoond dat mechanische stress alleen trilharen kan stimuleren in zowel in vitro als in vivo modellen., Het mechanisme van een dergelijke mechanische stimulatie kan een toename van cytoplasmatisch calcium inhouden als gevolg van de extracellulaire calciuminvloed of inositol-1′,4′,5-trifosfaatgemedieerde interne calciumafgifte . De calciumroute is waarschijnlijk onafhankelijk van de No-cGMP-PKG stimulatie van cilia beating in een schapen model , maar andere hebben aangetoond dat een cGMP-afhankelijke component aan calcium gestimuleerde cilia beat in konijn luchtwegen . Met behulp van menselijke nasale ciliated cellen, Alberty et al., aangetoond dat mechanische stimulatie van cilia kon plaatsvinden in de aanwezigheid van een no-remmer, wat suggereert dat de mechanische geïnduceerde verhogingen van CBF onafhankelijk waren van endogene NO-productie . Extrapolatie van deze observaties, mechanische stimulatie van mucociliair transport in reactie op VCPT in onze studie kan onafhankelijk zijn van NO. De significante daling van de EBC-NOx-niveaus als reactie op mechanische stimulatie in beide studiegroepen wijst echter op een duidelijk mechanisch effect op het ontbreken van metabolisme en het vrijkomen uit de longen.,

een voor de hand liggende vraag die naar voren komt uit onze bevindingen is de volgende: Hoe beïnvloedt de percussie van de borst de neusklaring? Het percussieapparaat van het vest wordt op de borst aangebracht met de bedoeling de onderste luchtwegen te oscilleren. We merkten echter op dat het hoofd en de nek duidelijk gesynchroniseerd waren met de borst tijdens VCPT. Bovendien, verhoogde loopneus treedt meestal op tijdens percussie behandeling consistent met verhoogde neusklaring (ongepubliceerde resultaten)., Uit deze waarnemingen vermoeden we dat de neusholte, naast de onderste luchtwegen, krachtig wordt geschud tijdens VCPT en resulteert in gestimuleerde neussmucociliaire klaring.

een andere belangrijke vraag is de volgende: correleert nasale klaring met klaring van de longluchtwegen? Omdat VCPT meestal gericht is op patiënten met longaandoeningen zoals bronchiëctase, kunnen we onze bevindingen met nasale klaring alleen voorzichtig extrapoleren naar longklaring. We hebben de longklaring niet direct gemeten vanwege de kosten en blootstelling aan radionucliden die bij dergelijke studies betrokken zijn., De NSTT is echter een directe functionele maat voor de mucociliaire klaring van de bovenste luchtwegen. Omdat het vest wordt verondersteld om de klaring van de longluchtwegen te verbeteren, is het zeer waarschijnlijk dat zowel nasale als longklaring worden gestimuleerd door VCPT.

we merken ook op dat EBC NOx meestal hoger was bij CF-proefpersonen dan bij de controlegroep (Figuur 5), wat verschilt van eerdere studies ., Hoewel we erkennen dat het NOx-verschil tussen normale en CF-proefpersonen statistisch niet verschillend was, is de beste verklaring voor dit verschil dat in de eerdere studie alleen directe uitademende NO werd gemeten, die geen afbraakproducten van stikstofmonoxide omvat. Daarentegen bevat het uitgeademde ademcondensaat de stabiele omzettingsverbindingen van NO, nitrieten en nitraten. Onze bevindingen meten NOx concentraties in EBC in contrast met andere studies die alleen gemeten de uitgeademde vrije radicalen NO.