tendinopathie geïnduceerd door fluorochinolon (FQ) antibiotica is een onderwerp van controverse, met veel onderzoekers geloven in een direct causaal verband, terwijl anderen geloven dat het risico verwaarloosbaar is. Met de komst van een “black-box waarschuwing” gemandateerd door de Verenigde Staten Food and Drug Administration (FDA), zijn er genoeg gegevens om te suggereren dat FQs voorzichtig moeten worden gebruikt in een geselecteerde populatie van patiënten.,1 Dit overzicht is ontworpen om voor de clinicus de pathofysiologie, epidemiologie, behandelingsopties en uitkomsten met betrekking tot FQ-geïnduceerde tendinitis en peesruptuur te onthullen.

hoe werd fluorochinolone-geïnduceerde tendinopathie oorspronkelijk herkend?

Het eerste gepubliceerde rapport van achillespees geassocieerd met FQs werd in 1983 in Nieuw-Zeeland gepubliceerd.2 In dit geval werd een 56-jarige niertransplantatiepatiënt behandeld met norfloxacine voor een urineweginfectie en septikemie., Vervolgens zijn er vele andere anekdotische case reports en case-controlled studies met vergelijkbare bevindingen, waarvan de meeste afkomstig zijn uit Frankrijk.3-5 FQs zijn een populaire klasse van antibiotica met breedspectrumdekking met inbegrip van verscheidene gramnegatieve ziekteverwekkers.2 hoge orale biologische beschikbaarheid met uitgebreide weefselpenetratie ondersteunt het gebruik van FQ-antibiotica voor een breed scala aan bacteriële infecties, waarbij de uitscheiding voornamelijk via de nieren plaatsvindt.,2 FQs worden vaak voorgeschreven aan volwassenen die worden behandeld op een poliklinische basis voor gemeenschap verworven infecties met betrekking tot de luchtwegen, urogenitale en gastro-intestinale traktaten.6 FQ ‘ s vertonen een hoge affiniteit voor bindweefsel met concentraties in het bot en kraakbeen die hoger zijn dan die gemeten in serum, waardoor ze ideaal zijn voor gewrichts-en botinfecties.Achillespeesontsteking of ruptuur is een van de ernstigste bijwerkingen geassocieerd met FQ-gebruik, met meldingen die aanzienlijk toenemen, vooral met ciprofloxacine, een zeer populaire FQ die oraal wordt gebruikt in de ambulante omgeving.,8

welke FQ ‘ s zijn geassocieerd met tendinopathie/peesruptuur?

in een onderzoek van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in Australië naar peesaandoeningen geassocieerd met FQ-gebruik, bleek ciprofloxacine in 90% van de gevallen het causale middel te zijn, waarbij het risico op tendinopathie dosisonafhankelijk bleek te zijn.9-10

aanvullende meldingen zijn ook waargenomen met norfloxacine, pefloxacine, ofloxacine en recentelijk levofloxacine als precipiterende middelen.,De grote hoeveelheid gegevens uit klinische rapporten, histopathologisch onderzoek en experimentele studies levert overtuigend bewijs dat een direct verband tussen FQ-gebruik en tendinitis/peesruptuur ondersteunt.6 vanaf juli 2008 heeft de FDA bepaald dat alle FQ-producten een black-box-waarschuwing hebben die wijst op een verhoogd risico bij bijwerkingen, waaronder peesruptuur., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

risicofactoren die geassocieerd worden met FQ-geïnduceerde peesaandoeningen zijn onder andere leeftijd ouder dan 60 jaar, behandeling met corticosteroïden, nierfalen, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van musculoskeletale aandoeningen.11 verdere details over risicofactoren geassocieerd met FQ-gebruik worden hieronder besproken.

welke FQ-middelen anders dan ciprofloxacine zijn gemeld om patiënten predisponeren voor tendinopathie / peesruptuur?

volgens eerdere epidemiologische studies werden pefloxacine en ofloxacine op basis van casusrapporten vaak geassocieerd met peesaandoeningen.,Over het geheel genomen lijkt ofloxacine een sterkere associatie te vertonen.14-17

welke basisinformatie is bekend over Achilles tendinopathie?

Achilles tendinopathie wordt beschouwd als een overmatig gebruikssyndroom als gevolg van overmatige belasting van de pees tijdens intensieve trainingsactiviteit.11 mogelijke mechanische oorzaken zijn slechte gastrocnemius-soleus flexibiliteit, lage flexibiliteit schoenen, spiervermoeidheid resulterend in peesverlenging, en micro-scheuren.11 achillespees breuk (ATR) is een aandoening die zich manifesteert als een volledige of gedeeltelijke breuk van de achillespees.,3 de prevalentie van ATR is gemeld in een aantal studies met een bereik van 6 tot 37/100.000 personen en neemt toe met de leeftijd.Er is een piekincidentie van ATR bij personen van middelbare leeftijd als gevolg van verzwakking van de pees door een afname van fysieke activiteit, hoewel reumatoïde artritis, mannelijk geslacht (2:1) en het gebruik van corticosteroïden bijkomende risicofactoren zijn.Blootstelling aan corticosteroïden, zowel systemische als lokale toediening, is gemeld als een veelvoorkomende antecedent van ATR en men denkt dat het risico op breuk door peesatrofie en verzwakking verhoogt.,De combinatie van gebruik van corticosteroïden, nierfalen en FQ-gebruik is tot één jaar na blootstelling aan FQ-antibiotica in verband gebracht met ATR.5 Achillespeesitis gaat vooraf aan acute breuk wanneer geassocieerd met FQ-geïnduceerde tendinopathie.Hoewel de meeste jonge individuen volledig herstellen na peesruptuur, kan ATR worden geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en verlies van functie, vooral onder de ouderen, waardoor het belang van het beoordelen van risicofactoren en het herkennen van vroege symptomen van tendinitis wordt benadrukt.24-26

welke bijwerkingen zijn geassocieerd met FQ-gebruik?,

welke epidemiologische en klinische gegevens zijn beschikbaar over FQ-geïnduceerde tendinopathie inclusief peesruptuur?

FQ-geïnduceerde tendinopathie is waargenomen bij verschillende doseringen, met de meest ingrijpende effecten bij hogere doseringen.De gemiddelde leeftijd van FQ-geïnduceerde tendinopathie is 64 jaar, met een man-tot-vrouw verhouding van 2: 1, en een 27-procent incidentie van bilaterale betrokkenheid.Hoewel meer dan 95 procent van de gevallen van tendinitis/ruptuur secundair aan FQ betrekking hebben op de achillespees, zijn andere gemelde plaatsen van peesaanbraak onder meer de quadriceps, peroneus brevis en rotatormanchet.,29 hoewel er geen definitieve verklaring is waarom de door drugs veroorzaakte tendinopathie/breuk het vaakst de achillespees omvat, is er getheoretiseerd dat de snelle en immense belasting tijdens gewichtdragende activiteiten (d.w.z. wandelen, rennen, atletische activiteiten) de achillespees een groter risico kan geven dan andere peesplaatsen.Op basis van epidemiologische gegevens tonen FQ ‘ s in vergelijking met andere antibioticaklassen een 3,8 maal groter risico op de ontwikkeling van achillespeesontsteking/ruptuur aan.,Bovendien vertoonden patiënten die werden behandeld met FQs in een grote populatie-gebaseerde casuscontroleanalyse een aanzienlijk verhoogd risico op het ontwikkelen van peesaandoeningen in het algemeen (1,7-voudig), peesruptuur (1,3-voudig) en ATR (4,1-voudig).In dezelfde studie werd, in vergelijking met leeftijdsgebonden controles, vastgesteld dat patiënten die FQ ‘ s gebruikten en gelijktijdig werden blootgesteld aan corticosteroïden, een versterkend effect hadden op het risico op peesruptuur, met name een 46-voudige Grotere predispositie.3 leeftijd lijkt ook te correleren met een groter risico op FQ-geïnduceerde tendinopathie., Er is geschat dat 2 tot 6 procent van alle ATRs bij patiënten ouder dan 60 jaar kan worden toegeschreven aan het gebruik van een FQ.Bovendien hadden patiënten ouder dan 60 jaar die kortgeleden behandeld werden met een FQ gedurende 1 tot 30 dagen een 1,5-voudig en een 2,7-voudig groter risico op de ontwikkeling van peesaandoeningen en peesruptuur in vergelijking met patiënten jonger dan 60 jaar respectievelijk.Sommige auteurs hebben aanbevolen dat patiënten met een voorgeschiedenis van achillespeesontsteking en gevorderde leeftijd geen FQ-antibiotica mogen worden voorgeschreven.,Hoewel de prevalentie van FQ–geïnduceerde peesletsel laag is in de algemene populatie (0,14-0,4%), is het risico op tendinitis/peesruptuur aanzienlijk verhoogd bij patiënten met chronisch nierfalen, hemodialyse en systemische corticosteroïdtherapie.31,33-37 verminderde renale klaring van FQ kan ook een bijdragende rol spelen bij het predisponeren van patiënten voor tendinopathieën.Bovendien lopen ontvangers van nier -, hart-en longtransplantaties, volgens het programma voor veiligheidsinformatie en rapportage van bijwerkingen van de FDA, een verhoogd risico op de ontwikkeling van tendinopathieën geassocieerd met FQ-gebruik.,1 obesitas, hyperlipidemie, hyperparathyreoïdie, musculoskeletale aandoeningen en diabetes zijn alle bekende risicofactoren voor tendinopathie/peesruptuur, en met hun risico Potentieel mogelijk verergerd door gelijktijdige blootstelling aan FQ.3

Wat is de latentieperiode tussen het begin van blootstelling aan FQ en de ontwikkeling van tendinopathie/peesruptuur?

De gemiddelde latentieperiode tussen het begin van de FQ-behandeling en het optreden van tendinopathie is een paar uur tot maanden, met een mediane aanvang van 6 dagen.,3 in één rapport trad de helft van de peesscheuringen op binnen één week na toediening van FQ, met symptomen die binnen twee uur bij één patiënt begonnen.6 ongeveer 85 procent van de patiënten aanwezig in minder dan een maand, met 20 procent met een geschiedenis van orale corticosteroïde gebruik.6 de beschikbare gegevens wijzen erop dat het risico van een persoon die aan een ATR leed drie keer hoger was binnen 90 dagen na het voor het eerst gebruiken van een FQ.Ongeveer 41 tot 50 procent van de patiënten met FQ-geïnduceerde tendinopathie ervoer ATR, zelfs na stopzetting van de FQ-behandeling.,4,15

Wat is de voorgestelde pathofysiologie van FQ-geïnduceerde tendinopathie/peesruptuur?

de exacte pathofysiologie van FQ-geïnduceerde tendinopathie blijft ongrijpbaar; sommige concepten zijn echter gesuggereerd. FQs zijn synthetische antibiotica die werken door bacteriële DNA gyrase (topoisomerase II) te remmen.DNA gyrase is direct betrokken bij DNA-replicatie en celdeling.Theoretisch zou FQs geen negatief effect op menselijke cellijnen moeten hebben omdat de aangetaste bacteriële enzymen weinig homologie hebben met DNA-gyrase van zoogdieren.,Het is echter mogelijk dat FQ ‘ s een direct cytotoxisch effect hebben op enzymen die in Musculoskeletaal weefsel van zoogdieren worden aangetroffen.Omdat dierstudies hebben aangetoond dat FQ ’s juveniele gewichtdragende gewrichten kunnen beschadigen, zijn de meeste FQ’ s gecontra-indiceerd bij kinderen en tijdens dracht en lactatie.39-40 FQs hebben chelaatvormende eigenschappen tegen verscheidene metaalionen (b. v., calcium, magnesium, aluminium), en zijn gekend om directe giftigheid aan type 1 collageensynthese te veroorzaken en collageendegradatie te bevorderen.,33,35 experimenten met onvolgroeide proefdieren (honden, konijnen en ratten) hebben aangetoond dat FQ ‘ s kraakbeenschade veroorzaken door necrose van chondrocyten (36 uur na behandeling), verstoring van de extracellulaire matrix en vorming van blaasjes en scheuren aan het gewrichtsoppervlak.In-vitro studies in gekweekte peescellen hebben de klinische observatie bevestigd dat FQs het risico op peesruptuur kan verhogen.Onder normale omstandigheden is de snelheid van matrix turn-over en peesfibroblast laag.,Andere precipiterende factoren, zoals leeftijd en gebruik van corticosteroïden, staan de pees niet toe om voldoende te herstellen, resulterend in irreversibele matrixverandering.Er is getheoretiseerd dat FQ ‘ s onevenredig invloed hebben op menselijke pezen die een beperkte capaciteit voor herstel hebben, zoals bij oudere patiënten of structureel compromis (d.w.z., reeds bestaande tendinopathie of trauma).10

Wat zijn de klinische manifestaties van FQ-geïnduceerde tendinopathie / peesruptuur?

de achillespees wordt het vaakst beïnvloed bij FQ-geïnduceerde tendinopathie, die optreedt bij 89 patiënten.,8 procent van de gevallen; echter, andere pezen, zoals biceps brachii, supraspinatus, en extensor pollicis longus, kan ook worden beïnvloed.11 andere plaatsen waren de triceps epicondyle, flexor pees schede, patellaire pees, quadriceps spier, rotator manchet, en subscapularis terrea.33 tot 50 procent van de gevallen kan zich voordoen met bilaterale betrokkenheid.Afhankelijk van de mate van betrokkenheid van het gewricht, kunnen patiënten pijn, zwelling of ontsteking in het peesgebied ervaren gedurende maximaal twee weken voordat ruptuur optreedt.,1 tekenen van peesruptuur kunnen zijn een “snap” of “pop” in het gebied, blauwe plekken of onbeweeglijkheid van het gewricht.1 peesscheuring wordt bijna altijd voorafgegaan door spontane pijn bij de benige insertie 2 tot 3 cm boven het insertiepunt, verondersteld te worden gecorreleerd met verminderde vascularisatie op deze anatomische plaats.FQ-geïnduceerde tendinitis onderscheidt zich van andere vormen van tendinopathie door zowel het abrupte begin als de scherpe pijn die spontaan optreden bij het lopen of palpatie.Met betrokkenheid van Achilles kunnen patiënten moeite hebben om plantaire flexie van de voet uit te voeren (Thompson’s teken).,

welke histologische bevindingen zijn gevonden in gevallen van FQ-geïnduceerde tendinopathie?

histologisch, interstitiële oedeem en ernstige degeneratieve veranderingen met afwezigheid van een inflammatoir infiltraat worden gezien in FQ-geïnduceerde tendinopathie, bevindingen die ook zijn waargenomen bij overmatig gebruik bij atleten.Depletie van chondrocyten en fissuren op aangrenzende niet-beschadigde pezen wijzen ook op directe toxiciteit gerelateerd aan FQ-blootstelling.6 belangrijk, missen deze bevindingen specificiteit en lijken dicht op die gevonden met idiopathische peesscheuringen.,27 In een studie, FQ-geïnduceerde Achilles tendinopathy toonde necrose en cysteuze veranderingen die niet zijn gevonden in niet-medicamenteuze-geassocieerde tendinopathies.Omdat histopathologische bevindingen vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij overmatig gebruik bij atleten, wordt steun gegeven aan de theorie dat FQs de cellulaire functie veranderen en een verandering in de cel-matrixverhouding veroorzaken.

zijn radiologische beeldvormingsprocedures nuttig bij het beoordelen van FQ-geïnduceerde tendinopathie/peesruptuur?,

zowel echografie als magnetische radiografische beeldvorming (MRI) kunnen informatie verschaffen over de morfologie van pezen en hun omringende structuren. Deze weergaveprocedures zijn nuttig bij het evalueren van de verschillende stadia van degeneratie, die in het onderscheiden tussen peritendinitis en tendinose helpt.Hoewel de rol van gewone radiografie beperkt is bij het beoordelen van schade aan weke delen zoals tendinopathie, kan de aanwezigheid of afwezigheid van een fractuur op deze manier worden beoordeeld., Echografie is relatief goedkoop en is een direct beschikbare weergavemethode die kan worden gebruikt om gedeeltelijke of volledige peesruptuur te bevestigen.Hypoechoic gebieden, consistent met degeneratief weefsel, en verhoogde peesdikte zijn belangrijke bevindingen bij echografie.11 bevindingen van acute tranen omvatten hiaten op de plaats van breuk, hyperemische gescheurde peeseinden, en vochtophoping rond de breukplaats.11 MRI is ook nuttig bij het identificeren van tendinopathie en kan meer precieze informatie over de mate van betrokkenheid.,In overeenstemming met tendinose kan een MRI ook een uitgebreide verdikking van de pezen vertonen vanaf het inbrengen tot de musculotendineuze verbinding.11 belangrijk, patiënten die asymptomatisch kunnen ook vertonen MRI-afwijkingen die overeenkomen met oedeem secundair aan ischemie.

Wat is de behandeling van FQ-geïnduceerde tendinopathie/peesruptuur?

na het vaststellen van de ernst van de betrokkenheid bij een geval van tendinopathie geïnduceerd door een FQ-antibioticum, dient de behandeling rust te omvatten en de fysieke belasting van de pees te verminderen.De behandeling met een FQ moet worden gestaakt en de fysiotherapie moet worden gestart.,44 tijdens de eerste maand van revalidatie van een achillespees, moet de aangetaste pees worden beschermd met een hiellift, tegenkracht verkwikkende, en krukken om de trekbelasting overgebracht naar de achillespees tijdens het lopen gedurende zes weken tot zes maanden te verminderen.47 ongeveer 50 procent van de patiënten zal herstellen binnen 30 dagen, met 25 procent van de patiënten met symptomen die langer dan twee maanden aanhouden.4,48 in bepaalde gevallen kan strikte bedrust met een verzorger nodig zijn, vooral bij ouderen.,Omdat breuk zelfs laat in de loop van de behandeling of na het staken van het gebruik van FQ kan optreden, moeten patiënten die een FQ krijgen geadviseerd worden om onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich symptomen zoals roodheid, pijn, zwelling en stijfheid ontwikkelen.Tendinose herstelt gewoonlijk in een tijdspanne van weken, gewoonlijk binnen twee maanden, na stopzetting van de FQ-therapie.Een vroege diagnose op basis van herkenning van symptomen die tendinopathie suggereren, gevolgd door stopzetting van de FQ en ondersteunende behandeling, kan peesruptuur en tendinitis voorkomen.,In gevallen van FQ-geïnduceerde peesruptuur dient een orthopedische behandeling te worden voortgezet, zoals in andere gevallen van peesverstoring, waarbij operatieve therapie moet worden overwogen na beoordeling van de potentiële risico ‘ s versus verwachte voordelen van chirurgische interventie.27

welke conclusies kunnen worden getrokken uit de beschikbare gegevens over FQ-geïnduceerde tendinopathie/peesruptuur?

FQ ‘ s dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren geassocieerd met tendinitis, zoals gevorderde leeftijd, voorgeschiedenis van peesruptuur, gebruik van corticosteroïden en/of acute of chronische nierdisfunctie.,Een samenvatting van de karakteristieke kenmerken van FQ-geïnduceerde tendinopathie/peesruptuur wordt weergegeven in Tabel 1. Tendinitis kan verkeerd gediagnosticeerd worden als een jichtopflakkering, infectie of veneuze trombose (betrokkenheid van het beengebied).Aangezien achillespeesontsteking slopend kan zijn en kan leiden tot ruptuur, moeten artsen mogelijk veranderingen in gang en symptomen die tendinopathie kunnen suggereren bij patiënten die FQ-therapie krijgen, controleren.44 hoewel Achilles tendinopathie is over het algemeen het resultaat van repetitieve verwonding, is het nuttig om de mogelijkheid van ongebruikelijke oorzaken zoals drug-veroorzaakte tendinosis en scheur in gedachten te houden.,11 de modaliteiten van echografie en MRI zijn waardevol bij het beoordelen van de aanwezigheid, omvang en ernst van peesbetrokkenheid als symptomen en tekenen van tendinopathie zich ontwikkelen.Uit klinisch oogpunt kan het moeilijk zijn om een oorzaak-en-gevolg relatie tussen een medicijn en een bijwerking aan te tonen. Dit geldt voor peesruptuur, die kan optreden bij afwezigheid van een oorzakelijke medicatie, vooral omdat gerapporteerde gevallen vaak naast elkaar bestaande risicofactoren hadden., Nochtans, ondersteunen de veelheid van klinische rapporten, pathologische bevindingen, en experimentele modellen collectief een sterke correlatie tussen FQ-gebruik en tendinopathie. Kortom, of een FQ antibioticum is de juiste drug voor te schrijven is uiteindelijk een beslissing die de arts moet maken afhankelijk van de oorzaak en het type infectie, de aanwezigheid of afwezigheid van patiënt-specifieke risicofactoren, en de klinisch relevante alternatieven die beschikbaar zijn.,d=”575545405f”>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,7-voudige toename voor alle tendinopathies
met 1,3-voudige toename voor peesruptuur
4.1-voudige toename van Achilles peesruptuur
46-voudige toename van de pees ruptuur met gelijktijdige corticosteroïd blootstelling
1.5-voudige toename in het pees-aandoeningen als leeftijd >60 jaar
2.7-voudige toename in peesruptuur als leeftijd >60 jaar Beïnvloed tendons11,33,44 achillespees meest getroffen (89.,8% van de gevallen)
Meerdere andere pezen gerapporteerd
tot 50% van de gevallen met bilaterale betrokkenheid
de Symptomen van tendinitis vaak voorafgaan aan peesruptuur door maximaal 2 weken Latentie periode van tendinopathy3,4,6,15 Mediaan begin van de 6 dagen (85% van de gevallen binnen de eerste maand)
tot 50% van de gevallen na fluoroquinolone beëindigde