klinische farmacologie

werkingsmechanisme

azithromycine is een macrolide antibacterieel geneesmiddel

farmacodynamiek

op basis van diermodellen van infectie lijkt de antibacteriële activiteit van azithromycine te correleren met de verhouding tussen oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve en minimale remmende werking.concentratie (AUC/mic) voor bepaalde pathogenen (S. pneumoniae en S. aureus)., De belangrijkste farmacokinetische / farmacodynamischeparameter die het best geassocieerd wordt met klinische en microbiologische genezing is niet opgehelderd in klinische trials met azithromycine.

cardiale elektrofysiologie

QTc-intervalverlenging werd bestudeerd in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd parallel onderzoek bij 116 gezonde proefpersonen die ofwel chloroquine (1000 mg) alleen of in combinatie met orale azitromycine(500 mg, 1000 mg en 1500 mg eenmaal daags) kregen. Gelijktijdige toediening van azithromycine verhoogde de Qtinterval op een dosis – en concentratieafhankelijke manier., In vergelijking met chloroquine alleen was de maximale gemiddelde (95% hogere betrouwbaarheidsgrens) toename in QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms en 9 (14)ms bij gelijktijdige toediening van respectievelijk 500 mg, 1000 mg en 1500 mg azithromycine.

aangezien de gemiddelde Cmax van azithromycine na een 500 mg I. V. dosis gegeven over 1 uur hoger is dan de thematische Cmax van azithromycine na toediening van een 1500 mg orale dosis, is het mogelijk dat QTcmay in grotere mate verlengd wordt met i.v. azithromycine nabij een 1 uur durende infusie van 500 mg.,

Farmacokinetiek

Bij patiënten opgenomen in het ziekenhuis met community-acquired pneumonie ontvangen van enkele dagelijkse een-hourintravenous infusies voor 2 tot 5 dagen 500 mg azitromycine bij een concentratie van 2 mg/mL, de meanCmax ± S. D. bereikt was 3.63 ± 1.60 mcg/mL, terwijl de 24-uurs trog niveau was 0.20 ± 0.15 mcg/mL, en de AUC24 was 9.60 ± 4.80 mcg·uur/mL.

De gemiddelde Cmax -, 24-uur dal-en AUC24-waarden waren 1,14 ± 0,14 mcg/mL, 0,18 ± 0,02 mcg/mL en 8,03 ± 0.,86 mcg * uur / mL, respectievelijk, bij normale vrijwilligers die een 3 uur durende intraveneuze infusie van 500 mg azithromycine kregen in een concentratie van 1 mg / mL. Vergelijkbare farmacokinetische waarden werden verkregen bij patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met een buiten de gemeenschap verworven pneumonie die dezelfde 3-uurs dosageregimen kregen gedurende 2-5 dagen.

vergelijking van de plasma farmacokinetische parameters na de 1e en 5e dagelijkse dosis van 500 mg gintraveneuze azithromycine toonde slechts een toename van 8% in Cmax, maar een toename van 61% in AUC24 weerspiegelde een drievoudige toename in C24 dalspiegels.,

distributie

De serumeiwitbinding van azithromycine is variabel in het concentratiebereik dat de blootstelling bij de mens benadert, en neemt af van 51% bij 0,02 mcg/mL tot 7% bij 2 mcg/mL.

Weefselconcentraties zijn niet verkregen na intraveneuze infusies met azithromycine, maar na orale toediening bij mensen is aangetoond dat azithromycine doordringt in weefsels, waaronder huid, longen, tonsillen en baarmoederhals.

Weefselspiegels werden bepaald na een enkele orale dosis van 500 mg azithromycine bij 7 gynaecologische patiënten., Ongeveer 17 uur na toediening waren de azithromycine concentraties 2,7 mcg/g in ovariaal Weefsel, 3,5 mcg/g in uteriene weefsel en 3,3 mcg / g in salpinx. Na een regime van 500 mg op de eerste dag gevolgd door 250 mg dagelijks gedurende 4 dagen waren de concentraties in het cerebrospinale vocht minder dan 0,01 mcg/mL in aanwezigheid van niet-ontstoken hersenvliezen.

metabolisme

In vitro en in vivo studies om het metabolisme van azithromycine te beoordelen zijn niet uitgevoerd.,

eliminatie

plasmaconcentraties van azithromycine na eenmalige orale en IV-doses van 500 mg daalden in een polyfasisch patroon met een gemiddelde schijnbare plasmaklaring van 630 mL / min en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 68 uur. de verlengde terminale halfwaardetijd wordt toegeschreven aan uitgebreide opname en daaropvolgende afgifte van geneesmiddel uit weefsels.,

in een studie met meervoudige doses bij 12 normale vrijwilligers die gedurende vijf dagen een doseringsschema van 500 mg (1 mg/mL) van 1 uur intraveneusmax gebruikten, was de hoeveelheid toegediende azithromycine die in 24 uur in de urine werd uitgescheiden ongeveer 11% na de eerste dosis en 14% na de vijfde dosis. Deze waarden zijn groter dan de gerapporteerde 6% onveranderd uitgescheiden in de urine na orale toediening van azithromycine. Galuitscheiding is een belangrijke eliminatieroute voor onveranderd geneesmiddel, na orale toediening.,

specifieke populaties

nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azithromycine werd onderzocht bij 42 volwassenen (21 tot 85 jaar oud) met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 1.000 mg azithromycine namen de gemiddelde Cmax en AUC0-120 toe met respectievelijk 5,1% en 4,2% bij personen met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR 10 tot 80 mL/min) in vergelijking met personen met een normale nierfunctie (GFR >80 mL/min)., De gemiddelde Cmax en AUC0-120 stegen respectievelijk met 61% en 35% bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR <10 mL/min) in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (GFR >80 mL/min).

leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azithromycine bij personen met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld.

geslacht

Er zijn geen significante verschillen in de dispositie van azithromycine tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen. Er wordt geen dosisaanpassing op basis van geslacht aanbevolen.,

geriatrische patiënten

farmacokinetische studies met intraveneus azithromycine zijn niet uitgevoerd bij oudere vrijwilligers. De farmacokinetiek van azithromycine na orale toediening bij oudere vrijwilligers (65-85 jaar oud) was vergelijkbaar met die bij jongere vrijwilligers (18-40 jaar oud) voor het 5-daagse therapeutische regime. .

pediatrische patiënten

farmacokinetische studies met intraveneus azithromycine zijn niet uitgevoerd bij kinderen.,

geneesmiddelinteracties

geneesmiddelinteractiestudies werden uitgevoerd met orale azitromycine en andere geneesmiddelen die waarschijnlijk gelijktijdig worden toegediend. De effecten van gelijktijdige toediening van azithromycine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen zijn weergegeven in Tabel 1 en de effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van azithromycine zijn weergegeven in Tabel 2.

gelijktijdige toediening van azithromycine in therapeutische doses had een bescheiden effect op de farmacokinetiek van de geneesmiddelen vermeld in Tabel 1. Er wordt geen doseringsaanpassing van de geneesmiddelen vermeld in Tabel 1 aanbevolen bij gelijktijdige toediening met azithromycine.,

gelijktijdige toediening van azitromycine met efavirenz of fluconazol had een bescheiden effect op de farmacokinetiek van azitromycine. Nelfinavir verhoogde significant de Cmax en AUC van azithromycine. Er wordt geen dosisaanpassing van azithromycine aanbevolen indien toegediend met geneesmiddelen vermeld in Tabel 2 .

Tabel 1. Geneesmiddelinteracties: farmacokinetische Parameters voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in aanwezigheid van Azitromycine

Tabel 2. Geneesmiddelinteracties: farmacokinetische Parameters voor azithromycine in de aanwezigheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen .,

Microbiologie

werkingsmechanisme

azithromycine werkt door binding aan de 23S rRNA van de 50S ribosomale subeenheid van gevoelige micro-organismen, waardoor de bacteriële eiwitsynthese wordt geremd en de assemblage van de 50S ribosomale subeenheid wordt belemmerd.

resistentie

azithromycine vertoont kruisresistentie met erytromycine. Het meest voorkomende resistentiemechanisme tegen azithromycine is modificatie van de 23S rRNA target, meestal door methylering., Ribosomale modificaties kunnen kruisresistentie tegen andere macroliden, lincosamiden en streptogramine B (MLSB fenotype) bepalen.

antimicrobiële activiteit

azithromycine is werkzaam tegen de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Ten minste 90% van de volgende bacteriën vertonen een in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) die lager is dan of gelijk is aan het gevoelige breekpunt voor azithromycine tegen isolaten van een soortgelijk geslacht of een soortgroep. De werkzaamheid van azithromycine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze bacteriën is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische studies.,

Aërobe Gram-Positieve Bacteriën

– Streptokokken (Groepen C, F, G)
Viridans streptokokken groep

Gram-Negatieve Bacteriën

Bordetella pertussis

Anaërobe Bacteriën

Peptostreptococcus soorten
Prevotella bivia

Andere Bacteriën

Ureaplasma urealyticum

Gevoeligheid Testen

Voor specifieke informatie over de gevoeligheid te testen interpretatieve criteria en de bijbehorende test-methoden en kwaliteitscontrole normen erkend door de FDA voor dit medicijn, zie: https://www.fda.gov/STIC.,

Diertoxicologie en/of farmacologie

Fosfolipidose (intracellulaire fosfolipide accumulatie) is waargenomen in sommige weefsels van muizen, ratten en honden die meerdere orale doses azithromycine kregen. Het is aangetoond in talrijke orgaansystemen (bijv. oog, dorsale wortelganglia, lever, galblaas, nier, milt en/of pancreas) bij honden en ratten die werden behandeld met azithromycine in doses die, uitgedrukt op basis van lichaamsoppervlak, vergelijkbaar zijn met of lager zijn dan de hoogste aanbevolen dosis voor volwassenen bij de mens., Het is aangetoond dat dit effect reversibel is na stopzetting van de behandeling met azithromycine. Op basis van de farmacokinetische gegevens is fosfolipidose waargenomen bij de rat (dosis 50 mg/kg/dag) bij de waargenomen maximale plasmaconcentratie van 1,3 mcg/mL (1,6 maal de waargenomen Cmax van 0,821 mcg /mL bij de dosis voor volwassenen van 2 g). evenzo is dit aangetoond bij de hond (dosis 10 mg/kg/dag) bij de waargenomen maximale serumconcentratie van 1 mcg /mL (1,2 maal de waargenomen Cmax van 0,821 mcg /mL bij de dosis voor volwassenen van 2 g).,

Fosfolipidose werd ook waargenomen bij neonatale ratten die gedurende 18 dagen 30 mg/kg/dag kregen toegediend, wat minder is dan de pediatrische dosis van 60 mg/kg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Het werd niet waargenomen bij neonatale ratten die gedurende 10 dagen werden behandeld met 40 mg/kg/dag met gemiddelde maximale serumconcentraties van 1,86 mcg /ml, ongeveer 1,5 maal de Cmax van 1,27 mcg/ml bij de pediatrische dosis. Fosfolipidose is waargenomen bij neonatale honden (10 mg/kg/dag) bij maximale gemiddelde volbloed concentraties van 3,54 mcg /ml, ongeveer 3 maal de Cmax van de pediatrische dosis., De Betekenis van de bevindingen voor dieren en voor mensen is onbekend.

klinische Studies

gemeenschap-verworven pneumonie

In een gecontroleerde studie van gemeenschap-verworven pneumonie uitgevoerd in de VS,, azitromycine (500 mg als een enkele dagelijkse dosis door de intraveneuze route voor 2 tot 5 dagen, gevolgd door 500 mg/dag oraal afgerond 7 tot 10 dagen therapie) werd vergeleken met cefuroxim (2250 mg/dag in drie doses verdeeld door de intraveneuze route voor 2 tot 5 dagen, gevolgd door 1000 mg/dag verdeeld over twee doses oraal afgerond 7 tot 10 dagen therapie), met of zonder erythromycin. Bij de 291 patiënten die evalueerbaar waren voor klinische werkzaamheid, waren de klinische uitkomstpercentages, d.w.z.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 patiënten met buiten de gemeenschap verworven pneumonie die azithromycine in hetzelfde regime kregen, waren evalueerbaar voor klinische werkzaamheid. De klinische uitkomstpercentages, d.w.z.,d succes (cure + verbeterd) onder de 84 patiënten gezien bij 10 tot 14 dagen post-therapie waren als volgt:

Klinische Uitkomst	Azithromycin
Cure	60%
Verbeterde	29%
Succes (Cure + Verbeterd)	89%

Microbiologische bepalingen in beide studies werden gemaakt bij de voorbehandeling van het bezoek en, indien van toepassing, werden gemeten op latere bezoeken., Serologische tests werden uitgevoerd op basislijn en laatste bezoek specimens. De volgende gecombineerde vermoedelijke bacteriologische eradicatiepercentages werden verkregen uit de Evalueerbare groepen:

gecombineerde bacteriologische Eradicatiepercentages voor azithromycine:

de veronderstelde bacteriologische uitkomsten 10 tot 14 dagen na de therapie voor patiënten die met azithromycine werden behandeld met bewijs (serologie en/of kweek) van atypische pathogenen voor beide onderzoeken waren als volgt: