la cyclooxygénase (COX) est l’enzyme clé dans la synthèse des prostaglandines, par l’oxydation de l’acide arachidonique. Les prostaglandines remplissent les deux fonctions liées à l’homéostasie de divers organes, ainsi qu’à la douleur, à l’inflammation et au développement de néoplasmes. En 1971, sir John Vane a suggéré que le mécanisme d’action le plus important des médicaments de type aspirine était l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines., Aujourd’hui, nous savons que l’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens interfèrent avec L’action de COX1. Les premières études ont montré que l’activité de COX peut être augmentée dans les cellules activées et que cette activité n’est pas complètement inhibée par les corticostéroids2. Cette preuve a conduit à la découverte de l’existence de deux isoformes de COX, appelées COX-1 et COX-2., Bien que les deux cyclooxygénases aient une affinité similaire pour l’acide arachidonique et soient homologues à 90%, elles ont une affinité différente pour le substrat et se trouvent à différents endroits dans la cellule. Il existe également des différences dans les gènes qui codent les deux enzymes.

cyclooxygénase-1 (COX-1)

la COX-1 joue un rôle important dans la synthèse des prostanoïdes à des fins physiologiques et régule des fonctions telles que la protection gastro-intestinale, l’homéostasie vasculaire, l’hémodynamique rénale et la fonction plaquettaire., Le gène COX-1 mesure environ 22 kb, possède 11 exons et provient d’une duplication d’un gène commun très ancestral. Il est situé sur le chromosome 9 et sa région promotrice n’a pas de boîte TATA mais contient de nombreux sites de transcription, ce qui suggère que son gène est du type des « gènes de maintenance ». Dans la cellule, la COX – 1 est généralement située dans le cytoplasme ou près du réticulum endoplasmique. Bien que la COX-1 soit constitutivement exprimée dans de nombreux tissus, ses valeurs changent au cours du développement., La structure protéique des deux enzymes est similaire, avec une homologie supérieure à 90%. Le poids moléculaire de la COX-1 est d’environ 69,05 kD, et des examens cristallographiques ont montré des différences structurelles dérivées de la séquence d’acides aminés. Sa structure a deux domaines, celui qui se lie aux membranes est constitué de quatre hélices qui forment un canal qui permet l’entrée de l’acide arachidonique de la membrane à l’endroit avec une activité enzymatique. Dans cette région, il existe deux sites actifs, l’un catalysant la cyclooxygénation et l’autre la perooxidation3, 4.,

cyclo-oxygénase-2 (COX-2)

bien que l’existence de plusieurs isoformes de la COX ait été postulée au milieu des années soixante-dix, ce n’est qu’au début des années quatre-vingt-dix qu’ont été obtenues des preuves concrètes d’une seconde isoforme de la COX, qui n’est normalement pas présente dans la cellule mais apparaît rapidement après d’autres processus ne sont pas inflammatoires et physiologiques patológicos3, 5., Pour cette raison, COX-2 a été appelé forme inductible, et COX-1 forme constitutive6. COX – 2 a un gène plus petit, situé sur le chromosome 1, mesure environ 8,3 kb et contient 10 exons. Sa région de promoteur a des sites de ligature qui sont connus pour reconnaître les glucocorticoïdes, l’interleukine – 6 et d’autres cytokines7. Dans la cellule, la COX-2 se trouve principalement dans la région périnucléaire et dans la membrane nucléaire4., Son apparition dans les cellules peut être stimulée ou induite dans de nombreux types4, y compris ceux liés à la réponse inflammatoire, bien que des études récentes aient montré qu’elle s’exprime de manière constitutive à différents points du tractus génital masculin et féminin et pendant les processus liés à l’ovulation, l’implantation ovulaire, l’induction du travail et Il est également exprimé dans différents types de neurones et participe à la transformation cancéreuse, dans ce cas par des mécanismes de résistance à la mort programmée (apoptose)., Le mécanisme d’action dans ces cas n’est pas simplement celui de l’inhibition des prostaglandines mais aussi du couplage ou de l’interférence avec les fonctions d’autres protéines. Son poids moléculaire est de 69,09 kD. Structurellement, la COX – 1 et la COX-2 sont similaires, mais le site de liaison de l’acide arachidonique est différent. Le COX – 2 a un canal plus large, permettant l’accès aux grands AINS qui ne pénétreraient pas le canal COX-1., Sa structure tridimensionnelle se compose de trois unités indépendantes: une semblable au facteur de croissance épidermique 2, une autre dans la membrane et une autre dans laquelle elle contient les domaines enzymatiques.

en plus des différences de gènes commentées, de distribution, de régulation, d’expression et de structure, les deux enzymes sont activées par différents stimulus, utilisent différents pools de substrats et sont couplées à différentes phospholipases A2., Dans les cellules murines, lorsque L’activité de la COX-2 est bloquée, l’acide arachidonique libéré par certains stimuli ne peut pas être converti en prostaglandines, même si L’activité de la COX-1 existe dans la cellule.

Les cyclooxygénases et le tractus gastro-intestinal

la PGE2 réduit la production d’acide gastrique et produit une vasodilatation des muqueuses. En outre, la sécrétion de mucus, de suc gastrique et de bicarbonate duodénal augmente. Chez l’homme, la plupart des prostaglandines ayant un effet protecteur de la muqueuse gastrique sont synthétisées par COX-1., Cependant, dans les cancers du côlon humain, la COX-2 est exprimée en grandes quantités3.

rénale cyclooxygénases

dans des conditions normales, les prostaglandines sont produites dans différentes régions anatomiques du rein. Sa suppression par le blocage de la COX-1 peut être le mécanisme le plus important de la néphrotoxicité produite par les AINS. Par exemple, les prostaglandines PGI2, PGE2 et PGD2 diminuent la résistance vasculaire en dilatant les vaisseaux médullaires et en augmentant la perfusion du rein., Il en résulte une redistribution du flux sanguin du cortex rénal vers les néphrons de la région juxtamédulaire. L’Inhibition de ces prostaglandines tend à diminuer la perfusion rénale totale et à redistribuer le flux sanguin vers le cortex. Dans les situations extrêmes, cela aboutit à une vasoconstriction rénale aiguë et à une ischémie médullaire pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. En outre, PGE2 a un effet diurétique et natriurétique, d’où la rétention hydrosaline produite par les AINS. PGE2 avec PGI2 maintenir la filtration glomérulaire., La synthèse des prostaglandines rénales est un mécanisme physiologique pour contrer la diminution de la perfusion rénale. La réduction du flux sanguin se produit dans des situations de contraction volumétrique. Dans ces circonstances, PG génère une vasodilatation compensatoire du système vasculaire rénal qui contrecarre l’effet de stimulation de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone. Le maintien des fonctions rénales chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, de cirrhose et d’insuffisance rénale dépend de l’action vasodilatatrice des prostaglandines., La PGE2 et la prostacycline directement impliquées dans cet effet vasodilatateur sont synthétisées via la voie COX-1. Dans les situations de privation saline, la COX-2 a été exprimée dans la macula9, 10 rénale dense.

Les cyclooxygénases dans l’arthrite

dans le liquide synovial et dans la membrane synoviale des patients atteints d’arthrite sont détectées COX-1 et COX-2 au niveau des protéines et de l’arnm11,13. Dans les deux cas, les cellules responsables sont des cellules mononucléaires de souche monocytaire-phagocytaire., La contribution de chacune de ces deux isoformes de la synthèse des prostaglandines n’est pas encore exactement connue. Il existe des preuves que la production de PG peut dépendre presque exclusivement de la COX-2, même en présence de la COX-1. Dans les systèmes murins in vitro, la synthèse de PG dépend du couplage entre les phospholipases et les cyclooxygénases. Par exemple, le traitement avec des mitogènes fibroblastes produit une augmentation de la libération de PG. Si L’expression de COX-2 est bloquée, le PG n’est pas produit, même en présence de COX-1., Ceci, chez l’homme, expliquerait comment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourraient inhiber la synthèse articulaire de PG (douleur et inflammation), même en présence de grandes quantités de COX-1 dans la membrane synoviale et dans les cellules du liquide synovial12-14.

autres fonctions des cyclooxygénases

la COX-1 se trouve dans les neurones de tout le cerveau, en particulier dans la zone frontale. Chez les nouveau-nés, il existe des valeurs élevées d’expression de COX-2 dans la région frontale, qui restent plus faibles à l’âge adulte., Chez certains animaux, et peut-être aussi chez l’homme, la COX-2 est également exprimée dans la moelle épinière15.

la COX-1 et la COX-2 sont exprimées dans l’épithélium utérin au stade initial de la grossesse. Les deux peuvent être importants pour l’implantation de l’œuf et pour la Genèse et le développement du placent16. Diverses études épidémiologiques ont révélé une relation entre l’ingestion d’aspirine et le risque de cancer du côlon. Certains médicaments anti-inflammatoires ont également été observées pour réduire le nombre de polypes adénomateux chez les patients atteints de polypose familiale., Dans le cancer du côlon et les carcinomes colorectaux, une expression élevée de la COX a été observée à la fois aux niveaux de protéines et d’ARNm. Des études récentes suggèrent l’Association de la COX – 2 et de la carcinogenèse du côlon. Des valeurs élevées de COX – 2 ont également été trouvées dans des modèles murins de polypose familiale, et chez des rongeurs présentant un carcinome du côlon chimiquement inclus,des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été observés pour supprimer la formation d’adénome8, 17-20.

le lien entre la COX et la maladie D’Alzheimer est basé sur des études épidémiologiques., Il a été démontré que la teneur en COX-2 dans le tissu cérébral des patients atteints d’Alzheimer est inférieure à la normale, ce qui peut refléter une perte excessive de neurones aux stades avancés de la maladie21.

cyclooxygénases et nouveaux anti-inflammatoires

l’un des domaines de recherche les plus prometteurs est le développement de produits chimiques inhibiteurs spécifiques de la COX-2.

divers tests biologiques ont été mis au point pour définir l’activité des AINS contre la COX-1 et la COX-2., Ces essais ont montré que les différents AINS ont un effet inhibiteur variable. In vitro, certains semblent inhiber la COX – 2 de manière plus sélective que la COX-1, mais la pertinence clinique de ces essais est douteuse. Au contraire, la spécificité de l’inhibition semble avoir une signification plus clinique. Le concept de spécificité est un concept in vivo qui reflète la capacité de supprimer cliniquement la COX-2 (inflammation) sans inhiber cliniquement la COX-1 (absence d’effets gastriques et absence d’effets sur la fonction plaquettaire)., Jusqu’à présent, aucun des AINS disponibles n’a eu d’effet spécifique sur la COX-2. Cependant, il existe deux molécules qui combinent cette qualité et apparaîtront sur le marché sous peu. Son effet sur l’inflammation et la douleur et l’absence d’effets secondaires pertinents semble être une étape importante dans le traitement des maladies inflammatoires.