Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Lubiprostone jest miejscowo działającym aktywatorem kanału chlorkowego, który zwiększa bogate w chlorki wydzielanie płynów jelitowych bez zmiany stężenia sodu i potasu w surowicy. Lubiprostone działa poprzez aktywację CLC-2, który jest normalnym składnikiem błony wierzchołkowej ludzkiego jelita, w niezależnej kinazie białkowej.,

zwiększając wydzielanie płynów jelitowych, lubiprostone zwiększa ruchliwość jelit, ułatwiając w ten sposób przejście stolca i łagodząc objawy związane z przewlekłym idiopatycznym zaparciem. Badania komórek Patch clamp w ludzkich liniach komórkowych wykazały, że większość korzystnej aktywności biologicznej lubiprostonu i jego metabolitów obserwuje się tylko na wierzchołkowej (luminalnej) części nabłonka przewodu pokarmowego.,

Lubiprostone, poprzez aktywację kanałów apical ClC-2 w komórkach nabłonka jelitowego, omija działanie przeciwwydzielnicze opiatów, które wynika z tłumienia pobudliwości neuronów sekretorowych.

Aktywacja ClC-2 przez lubiprostone wykazano również, że stymuluje odzyskiwanie funkcji bariery śluzowej i zmniejsza przepuszczalność jelit poprzez przywrócenie kompleksów białkowych ciasnych połączeń w badaniach ex vivo niedokrwiennego jelita świń.,

Farmakodynamika

chociaż farmakologiczne działanie lubiprostone u ludzi nie zostało w pełni ocenione, badania na zwierzętach wykazały, że doustne podawanie lubiprostone zwiększa transport jonów chlorkowych do światła jelita, zwiększa wydzielanie płynów do jelit i poprawia tranzyt kału.

farmakokinetyka

Po podaniu doustnym stężenie lubiprostonu w osoczu jest poniżej poziomu ilościowego (10 pg / mL)., Z tego względu nie można wiarygodnie obliczyć standardowych parametrów farmakokinetycznych, takich jak Pole pod krzywą (AUC), maksymalne stężenie (Cmax) i okres półtrwania (t½). Scharakteryzowano jednak parametry farmakokinetyczne M3 (tylko mierzalny aktywny metabolit lubiprostonu).

wchłanianie

maksymalne stężenie M3 w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 24 µg lubiprostonu występowało po około 1, 1 godzinie. Cmax wynosiło 41, 5 pg/mL, a średnie AUC0-t wynosiło 57, 1 PG•h/mL., AUC0-t M3 zwiększa się proporcjonalnie do dawki po pojedynczych dawkach 24 mcg i 144 mcg lubiprostonu (6-krotność maksymalnej zalecanej dawki 24 mcg).

wpływ żywności

przeprowadzono badanie z pojedynczą dawką 72-mcg lubiprostonu znakowanego 3H (3-krotność maksymalnej zalecanej dawki 24 mcg) w celu oceny potencjalnego wpływu pokarmu na wchłanianie, metabolizm i wydalanie lubiprostonu. Parametry farmakokinetyczne całkowitej radioaktywności wykazały, że Cmax zmniejszyło się o 55%, podczas gdy AUC0-∞ nie ulegało zmianie podczas podawania lubiprostonu z posiłkiem bogatotłuszczowym., Znaczenie kliniczne wpływu pokarmu na farmakokinetykę lubiprostonu nie jest jasne. Jednak lubiprostone był podawany z jedzeniem i wodą w większości badań klinicznych.

Dystrybucja

badania in vitro dotyczące wiązania z białkami wskazują, że lubiproston wiąże się w około 94% z białkami osocza ludzkiego.

eliminacja

metabolizm

Lubiprostone jest szybko i intensywnie metabolizowany przez redukcję 15-pozycyjną, α-łańcuch β-utlenianie i ω-łańcuch ω-utlenianie., Badania In vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie lubiprostonu. Dalsze badania in vitro wskazują, że m3, metabolit lubiprostonu, powstaje w wyniku redukcji cząsteczki 15-karbonylowej do grupy hydroksylowej przez mikrosomalną reduktazę karbonylową. M3 stanowi mniej niż 10% dawki znakowanego radioizotopem lubiprostonu.

badania na zwierzętach wykazały, że metabolizm lubiprostone szybko występuje w żołądku i jelitach jelitowych, najprawdopodobniej przy braku jakiegokolwiek wchłaniania ogólnoustrojowego.,

wydalanie

Lubiprostone nie może być wykryte w osoczu; jednak M3 ma T w zakresie od 0,9 do 1,4 godziny. Po pojedynczej dawce doustnej 72 µg lubiprostonu znakowanego 3H, 60% całkowitej podanej radioaktywności odzyskano w moczu w ciągu 24 godzin, a 30% całkowitej podanej radioaktywności odzyskano w kale przez 168 godzin. Lubiprostone i M3 są wykrywane tylko w śladowych ilościach w kale ludzkim.

specyficzne populacje

mężczyźni i kobiety

farmakokinetyka M3 była podobna u mężczyzn i kobiet.,

pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

szesnastu pacjentów w wieku od 34 do 47 lat (8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających hemodializy i 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek) otrzymywało pojedynczą doustną dawkę 24 µg produktu Amitiza. Po podaniu stężenie lubiprostonu w osoczu było poniżej granicy oznaczalności (10 pg / mL). Stężenia M3 w osoczu mieściły się w zakresie ekspozycji z poprzednich doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania preparatu Amitiza.,

pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

dwudziestu pięciu pacjentów w wieku od 38 do 78 lat (9 z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, 8 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 8 z prawidłową czynnością wątroby) otrzymywało 12 µg lub 24 µg produktu Amitiza na czczo. Po podaniu stężenie lubiprostonu w osoczu było poniżej granicy oznaczalności (10 pg / mL), z wyjątkiem dwóch osób. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem wartości C i AUC aktywnego metabolitu lubiprostone M3 były zwiększone, jak pokazano w tabeli 5.,

Tabela 5: parametry farmakokinetyczne metabolitu M3 u pacjentów z prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby po podaniu preparatu Amitiza

wyniki te wykazują korelację między zwiększoną ekspozycją na M3 a ciężkością zaburzeń czynności wątroby.

badania interakcji leków

na podstawie wyników badań mikrosomów ludzkich in vitro istnieje małe prawdopodobieństwo interakcji leków farmakokinetycznych z lubiprostone., Ponadto badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wykazują, że lubiprostone nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 3A4, 2D6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19 lub 2E1, a badania in vitro pierwotnych kultur ludzkich hepatocytów nie wykazują indukcji izoenzymów cytochromu P450 1A2, 2B6, 2C9 i 3A4 przez lubiprostone. Na podstawie dostępnych informacji, nie białka binding—pośredniczy interakcje leków o znaczeniu klinicznym są przewidywane.,

badania kliniczne

przewlekłe idiopatyczne zaparcia u dorosłych

przeprowadzono dwa podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania o identycznej konstrukcji u pacjentów z CIC., CIC zdefiniowano jako średnio mniej niż 3 SBMs na tydzień (SBM jest wypróżnieniem występującym w przypadku braku środków przeczyszczających) wraz z jednym lub więcej z następujących objawów zaparcia przez co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją: 1) bardzo twarde stolce przez co najmniej jedną czwartą wszystkich wypróżnień; 2) uczucie niepełnego opróżnienia po co najmniej jednej czwartej wszystkich wypróżnień; i 3) wysiłku z wypróżnieniem przez co najmniej jedną czwartą czasu.,

Po 2-tygodniowym okresie wyjściowym / wymywania łącznie 479 pacjentów (średnia wieku 47 lat; 89% kobiet; 81% rasy kaukaskiej, 10% Afroamerykanów, 7% Latynosów, 2% Azjatów, 11% w wieku co najmniej 65 lat) zostało randomizowanych i otrzymywało Amitiza w dawce 24 µg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę przez 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badań była częstość występowania SBM. Badania wykazały, że u pacjentów leczonych preparatem Amitiza częstość występowania SBMs była większa w 1.tygodniu niż u pacjentów otrzymujących placebo. W obu badaniach wyniki podobne do wyników w 1. tygodniu obserwowano również w 2., 3. i 4. tygodniu leczenia (Tabela 6).,

Tabela 6: częstość samoistnego wypróżnienia u dorosłych * (badania skuteczności)

w obu badaniach amitiza wykazywała zwiększenie odsetka pacjentów, u których wystąpiła SBMs w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu w porównaniu z placebo (odpowiednio 57% vs.37% w badaniu 1 i 63% vs. 32% W badaniu 2). Podobnie czas do podania pierwszej dawki SBM był krótszy u pacjentów otrzymujących Amitiza niż u pacjentów otrzymujących placebo.,

objawy podmiotowe i przedmiotowe związane z zaparciami, w tym wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, konsystencja stolca i stres, a także oceny nasilenia zaparć również uległy poprawie w przypadku stosowania preparatu Amitiza w porównaniu z placebo. Wyniki były spójne w analizach subpopulacji u pacjentów z płcią, rasą i w podeszłym wieku w wieku co najmniej 65 lat.

podczas 7-tygodniowego randomizowanego badania odstawienia leku pacjenci, którzy otrzymywali Amitiza w 4-tygodniowym okresie leczenia, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie preparatem Amitiza., U pacjentów leczonych produktem Amitiza randomizowanych do grupy placebo częstość występowania SBM powróciła do wartości wyjściowych w ciągu 1 tygodnia i nie powodowała pogorszenia w porównaniu do wartości wyjściowych. Pacjenci kontynuujący leczenie produktem Amitiza utrzymywali odpowiedź na leczenie przez dodatkowe 3 tygodnie leczenia.

zaparcia wywołane opioidami u dorosłych z przewlekłym bólem niezwiązanym z chorobą nowotworową

skuteczność preparatu Amitiza w leczeniu OIC u pacjentów otrzymujących leczenie opioidami z powodu przewlekłego, niezwiązanego z chorobą nowotworową bólu oceniano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo., W badaniu 1 mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres od 20 do 82 lat), a 63% stanowiły kobiety. W badaniu 2 mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 21 do 77), a 64% stanowiły kobiety. W badaniu 3 mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 21 do 89), a 60% stanowiły kobiety. Pacjenci otrzymywali stabilne leczenie opioidami przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym, które miało być kontynuowane przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. Na początku badania średnie dobowe dawki morfiny w postaci doustnej (Medd) wynosiły odpowiednio 99 mg i 130 mg dla pacjentów otrzymujących placebo i Amitiza w badaniu 1., Wyjściowe średnie wartości Medd wynosiły odpowiednio 237 mg i 265 mg dla pacjentów otrzymujących placebo i Amitiza w badaniu 2. W badaniu 3 średnie wyjściowe wartości Medd wynosiły odpowiednio 330 mg i 373 mg dla pacjentów otrzymujących placebo i Amitiza. Kwestionariusz Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) był podawany pacjentom na początku leczenia i co miesiąc w okresie leczenia w celu oceny kontroli bólu., Pacjenci mieli udokumentowane zaparcia wywołane opioidami na początku badania, zdefiniowane jako mające mniej niż 3 spontaniczne wypróżnienia (SBMs) na tydzień, z co najmniej 25% SBMs związane z jednym lub więcej z następujących stanów: (1) twardą do bardzo twardej konsystencji stolca; (2) umiarkowane do bardzo ciężkiego wysiłku; i (lub (3) uczucie niepełnego ewakuacji. Stosowanie środków przeczyszczających przerwano na początku okresu badań przesiewowych i w trakcie całego badania., Z wyjątkiem 48-godzinnego okresu przed podaniem pierwszej dawki i przez co najmniej 72 godziny (badanie 1) lub 1 tydzień (Badanie 2 i badanie 3) po podaniu pierwszej dawki, stosowanie leków doraźnych było dozwolone w przypadkach, gdy nie wystąpiło wypróżnienie w okresie 3 dni. Mediana tygodniowej częstości występowania SBM na początku badania wynosiła 1, 5 dla pacjentów otrzymujących placebo i 1, 0 dla pacjentów z Amitizą w badaniu 1, a w obu badaniach 2 i 3 mediana tygodniowej częstości występowania SBM na początku badania wynosiła 1, 5 dla obu leczonych grup.

w badaniu 1 pacjenci otrzymujący niedifenyloheptan (np., opioidy (N = 431) randomizowano do grupy otrzymującej placebo (N = 217) lub Amitiza w dawce 24 µg dwa razy na dobę (n = 214) przez 12 tygodni. Pierwszorzędową analizą skuteczności było porównanie odsetka „całkowitej odpowiedzi” w każdym ramieniu leczenia. U pacjenta stwierdzono „całkowitą odpowiedź na leczenie”, jeśli we wszystkich tygodniach leczenia zgłoszono poprawę o ≥1 SBM w stosunku do wartości wyjściowych, dla których dostępne były dane, oraz o ≥3 SBM/tydzień przez co najmniej 9 z 12 tygodni leczenia. Odsetek pacjentów w badaniu 1 zakwalifikowanych jako „ogólna odpowiedź na leczenie” wynosił 27.,1% w grupie otrzymującej Amitiza w dawce 24 µg dwa razy na dobę w porównaniu do 18,9% pacjentów otrzymujących placebo dwa razy na dobę (różnica w leczeniu = 8,2%; wartość p = 0,03). Badanie podgrup płci i rasy nie wykazało różnic w odpowiedzi na preparat Amitiza wśród tych podgrup. Stwierdzono zbyt małą liczbę pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), aby odpowiednio ocenić różnice w działaniu leku w tej populacji.

w badaniu 2 pacjenci otrzymujący opioidy (n = 418) zostali randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 208) lub amitiza w dawce 24 µg dwa razy na dobę (n = 210) przez 12 tygodni., W badaniu 2 nie wykluczono pacjentów otrzymujących opioidy difenyloheptanowe (np. metadon). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była średnia zmiana częstości występowania SBM w porównaniu z wartością początkową w 8. tygodniu; odpowiednio 3,3 vs 2,4 dla pacjentów leczonych produktem Amitiza i otrzymujących placebo; różnica w leczeniu = 0,9; wartość p = 0,004. Odsetek pacjentów zakwalifikowanych do badania 2 jako „ogólna odpowiedź na leczenie”, jak określono wcześniej w badaniu 1, wynosił 24% w grupie otrzymującej Amitiza w porównaniu do 15% pacjentów otrzymujących placebo., W podgrupie pacjentów w badaniu 2 przyjmujących opioidy difenyloheptanowe (średnia wyjściowa wartość Medd wynosząca odpowiednio 691 mg i 672 mg dla pacjentów otrzymujących placebo i amitiza) odsetek pacjentów zakwalifikowanych jako „ogólna odpowiedź” wynosił 20,5% (8/39) w grupie otrzymującej amitiza w porównaniu do 6,3% (2/32) pacjentów otrzymujących placebo. Badanie podgrup płci i rasy nie wykazało różnic w odpowiedzi na preparat Amitiza wśród tych podgrup. Stwierdzono zbyt małą liczbę pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), aby odpowiednio ocenić różnice w działaniu leku w tej populacji.,

w badaniu 3 pacjenci otrzymujący opioidy (n = 451) byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 216) lub Amitiza w dawce 24 µg dwa razy na dobę (n = 235) przez 12 tygodni. W badaniu 3 nie wykluczono pacjentów otrzymujących opioidy difenyloheptanowe (np. metadon). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana częstości występowania SBM w 8.tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych. W badaniu nie wykazano statystycznie znamiennej poprawy częstości występowania SBM w 8. tygodniu (średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio 2,7 vs 2,5 dla pacjentów otrzymujących Amitiza i placebo; różnica w leczeniu = 0,2; wartość p = 0,76)., Odsetek pacjentów zakwalifikowanych do badania 3 jako „ogólna odpowiedź na leczenie”, jak określono wcześniej w badaniu 1, wynosił 15% u pacjentów otrzymujących Amitiza w porównaniu do 13% pacjentów otrzymujących placebo. W podgrupie pacjentów w badaniu 3 przyjmujących opioidy difenyloheptanowe (średnia wyjściowa wartość Medd wynosząca odpowiednio 730 mg i 992 mg dla pacjentów otrzymujących placebo i amitiza) odsetek pacjentów zakwalifikowanych jako „ogólna odpowiedź” wynosił 2% (1/47) w grupie otrzymującej amitiza w porównaniu do 12% (5/41) pacjentów otrzymujących placebo.,

zespół jelita drażliwego z zaparciem

przeprowadzono dwa podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania o podobnej konstrukcji u dorosłych pacjentów z IBS-C. IBS zdefiniowano jako ból brzucha lub dyskomfort występujący w ciągu co najmniej 6 miesięcy z dwoma lub więcej z następujących objawów: 1) ustępujący po wypróżnieniu; 2) początek związany ze zmianą częstości stolca; i 3) początek związany ze zmianą postaci stolca., Pacjenci byli podtypowani jako pacjenci z IBS-C, jeśli doświadczyli również dwóch z trzech następujących objawów: 1) <3 spontanicznych wypróżnień (SBMs) w tygodniu, 2) >25% twardych stolców i 3) >25% SBMs związanych z wysiłkiem.

Po 4-tygodniowym okresie wyjściowym/wymywania łącznie 1154 pacjentów (średnia wieku 47 lat; 92% kobiet; 77% rasy kaukaskiej, 13% Afroamerykanów, 9% Hiszpanów, 0,4% Azjatów; 8% w wieku co najmniej 65 lat) zostało randomizowanych i otrzymywało Amitiza 8 µg dwa razy na dobę (16 µg / dobę) lub placebo dwa razy na dobę przez 12 tygodni., Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności oceniano raz w tygodniu, wykorzystując odpowiedź pacjenta na globalne pytanie dotyczące łagodzenia objawów w oparciu o 7-punktową, zrównoważoną skalę („znacznie gorsza „do” znacznie ulgowa”): „jak oceniłbyś złagodzenie objawów IBS (dyskomfort/ból brzucha, nawyki jelitowe i inne objawy IBS) w ciągu ostatniego tygodnia w porównaniu do tego, jak się czułeś przed przystąpieniem do badania?”

podstawową analizą skuteczności było porównanie odsetka pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie w każdym ramieniu., Pacjent został uznany za „odpowiedź ogólną”, jeśli kryteria wyboru” odpowiedź miesięczną ” zostały spełnione przez co najmniej 2 z 3 miesięcy badania. „Comiesięczną odpowiedź” zdefiniowano jako pacjenta, u którego stwierdzono „znamienną ulgę” przez co najmniej 2 tygodnie miesiąca lub co najmniej „umiarkowaną ulgę” we wszystkich 4 tygodniach tego miesiąca. Podczas każdego miesięcznego okresu oceny pacjenci zgłaszający” umiarkowanie gorszą „lub” znacznie gorszą ” ulgę, zwiększenie stosowania leków doraźnych lub ci, którzy przerwali leczenie z powodu braku skuteczności, zostali uznani za nie reagujących na leczenie.,

odsetek pacjentów w badaniu 1 zakwalifikowanych jako „ogólna odpowiedź” wynosił 14% w grupie otrzymującej Amitiza 8 µg dwa razy na dobę w porównaniu do 8% pacjentów otrzymujących placebo dwa razy na dobę. W badaniu 2, 12% pacjentów w grupie amitiza 8 µg uzyskało „całkowitą odpowiedź” w porównaniu do 6% pacjentów w grupie placebo. W obu badaniach różnice w leczeniu pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i Amitiza były istotne statystycznie.,

wyniki u mężczyzn

dwa randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badania obejmowały 97 (8%) pacjentów płci męskiej, co nie jest wystarczające do określenia, czy mężczyźni z IBS-C reagują inaczej na lek Amitiza niż kobiety.

podczas 4-tygodniowego randomizowanego okresu karencji po badaniu 1, pacjenci, którzy otrzymywali Amitiza podczas 12-tygodniowego okresu leczenia zostali ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie produktem Amitiza., U pacjentów leczonych produktem Amitiza, którzy uzyskali „całkowitą odpowiedź” podczas badania 1 i którzy zostali ponownie randomizowani do grupy placebo, częstość występowania SBM nie powodowała pogorszenia w porównaniu do wartości wyjściowych.