połączenie β-laktamu i aminoglikozydów lub cefalosporyn

antybiotyki β-laktamowe hamują PBP wrażliwych bakterii, zakłócając w ten sposób syntezę ściany komórkowej, a ta klasa antybiotyków powinna być pierwszym wyborem w leczeniu wrażliwych izolatów enterokoków (patrz tabela 202-3)., Względna oporność na β-laktamy z minimalnymi stężeniami hamującymi (Mic) penicyliny 10 do większych lub równych 100 razy niż paciorkowce jest dobrze opisaną cechą enterokoków. Wiele szczepów jest również tolerancyjnych na β-laktamy, czyli nie zabijanych przy stężeniach antybiotyków do 16 razy wyższych niż MIC.Najsilniejszą aktywność obserwuje się w przypadku aminopenicylin (np. ampicyliny) i ureidopenicylin, a następnie penicyliny G i imipenemu., Chociaż wartość graniczna Mic określona przez Instytut Norm klinicznych i laboratoryjnych wrażliwości na ampicylinę jest mniejsza niż 16 mg/L, Wysokie dawki ampicyliny mogą osiągnąć stężenie w osoczu większe niż 150 mg/L, co doprowadziło do sugestii, że Izolaty z Ampicylinami o stężeniu mniejszym lub równym 64 mg/L mogą być z powodzeniem leczone dawkami od 18 do 30 g/dzień ampicyliny lub ampicyliny-sulbaktam95 zwykle w połączeniu z aminoglikozydem (patrz później), chociaż istnieje niewiele danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej wysokiej dawki β-schemat laktamowy.,

oporność na penicyliny i karbapenemy występuje zwykle w izolatach klinicznych E. faecium i rzadko w E. faecalis. Mechanizmy oporności u E. faecium wydają się obejmować ekspresję opornego allelu pbp5 (pbp5-R) (którego sekwencja DNA różni się od wrażliwego pbp5 w około 5%)96 ze zmniejszonym powinowactwem do ampicyliny.97 laboratoryjny szczep E., opisano również faecium z niezależnym od PBP mechanizmem oporności na β-laktam, obejmującym nowy szlak transpeptydacji peptydoglikanu, 98, chociaż do tej pory nie stwierdzono wyizolowania klinicznego wykazującego ten mechanizm. oporność na β-Laktam u E. faecalis może być pośredniczona w produkcji enzymu β-laktamazy99; chociaż rzadkie, sporadyczne szczepy ogniskowe zawierające ten enzym były zgłaszane, głównie w Stanach Zjednoczonych i Argentynie., Należy zauważyć, że obecność tego enzymu nie jest wykrywana przez rutynowe badania wrażliwości i dlatego należy rozważyć przeprowadzenie badań specyficznych dla β-laktamazy w zapaleniu wsierdzia lub ciężkich zakażeniach enterokokowych.Stwierdzono, że niektóre szczepy E. faecalis są wrażliwe na ampicylinę, ale oporne na penicylinę i imipenem 101, chociaż mechanizm tej rozbieżności w wrażliwości na β-laktam nie jest znany.

w leczeniu enterokokowego zapalenia wsierdzia należy stosować schemat bakteriobójczy (patrz Rys., 202-2 i 202-3) i jest również zalecany w przypadku innych zakażeń wewnątrznaczyniowych. Jednak, jak wspomniano wcześniej, β-laktamy nie są łatwo bakteriobójcze dla enterokoków, ale efekt synergiczny i bakteriobójczy uzyskuje się zwykle z dodatkiem aminoglikozydu. W warunkach in vitro synergizm w enterokokach jest definiowany jako większy lub równy 2 log10 wzrost zabijania w ciągu 24 godzin przez połączenie, w porównaniu z samym β-laktamem (lub glikopeptydami; patrz później), gdy stężenie aminoglikozydu nie ma żadnego wpływu na krzywą wzrostu mikroorganizmu (99.,9% spadek w stosunku do początkowego inokulum bakteryjnego wynikającego z połączenia antybiotyków). Aminoglikozydy, gentamycyna i streptomycyna, są jedynymi związkami zalecanymi do osiągnięcia tego synergicznego efektu w praktyce klinicznej. Odradza się stosowanie innych aminoglikozydów w tym celu(patrz później).

wysoka odporność (HLR) na aminoglikozydy jest definiowana przez wzrost w stężeniach odpowiednio 2000 mg/L i 500 mg/L streptomycyny i gentamycyny na agarze w infuzji serca mózgu (bhi) lub 1000 mg / L streptomycyny podczas stosowania bulionu BHI., Obecność HLR zarówno w gentamycynie, jak i streptomycynie znosi synergistyczne działanie tych związków w praktyce klinicznej. Pojawienie się enterokoków z HLR do obu aminoglikozydów odnotowano w 1983102 i od tego czasu wzrosło zarówno u E. faecalis, jak i E. faecium. HLR do gentamycyny wynika głównie z obecności dwufunkcyjnego enzymu modyfikującego aminoglikozydy, AAC (6′)-IE-APH (2″) – Ia, który nadaje wysoką odporność na gentamycynę (jak również HLR i / lub oporność na synergizm z tobramycyną, netylmicyną, sisomycyną, kanamycyną i amikacyną, ale nie streptomycyną)., HLR do streptomycyny może być wynikiem mutacji w podjednostce rybosomalnej 30S103 i obecności adenylotransferazy streptomycyny.Ocena obecności HLR była standardem leczenia wszystkich izolatów enterokokowych powodujących wewnątrznaczyniowe lub ciężkie zakażenia. Jako zastrzeżenie, rzadkie Izolaty zarówno E. faecalis, jak i E. faecium (i E. gallinarum), których Miki gentamycyny są niższe niż 500 mg / L (tj.,, zgłaszane jako nie HLR do gentamycyny), mogą być oporne na synergistyczne działanie połączenia z czynnikiem ściany komórkowej ze względu na obecność enzymu APH (2″)-Ic lub innych jeszcze niezidentyfikowanych mechanizmów. Dlatego należy rozważyć tę sytuację u pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio na leczenie skojarzone z aminoglikozydami z izolatami, o których wiadomo, że nie mają HLR na aminoglikozydy.

aminoglikozydy inne niż gentamycyna i streptomycyna nie są zalecane w leczeniu zakażeń enterokokowych (z wyjątkiem prawdopodobnie arbekacyny i tobramycyny w E., (1) Jak wspomniano wcześniej, wspólny mechanizm oporności na gentamycynę w izolatach klinicznych jest pośredniczony przez enzym AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia, który nadaje oporność na synergizm ze wszystkimi aminoglikozydami powszechnie dostępnymi w Stanach Zjednoczonych, z wyjątkiem streptomycyny; (2) E., faecium (jako cecha gatunkowa) wytwarza enzym aminoglikozydowy, 6′-acetylotransferazę (6′-Aac), który powoduje wyższe Miki tobramycyny, jak również kanamycyny, netylmicyny i sisomycyny, powodując utratę efektu synergistycznego z czynnikami ściany komórkowej; oraz (3) gen aph(3′)-IIIa (kodujący fosfotransferazę kanamycyny/neomycyny) jest powszechnie spotykany w enterokokach i nadaje oporność HLR i/lub oporność na synergizm z amikacyną i amikacyną.kanamycyna., W Japonii aminoglikozyd arbekacyna jest dopuszczony do stosowania klinicznego, a związek ten wydaje się bardziej stabilny w działaniu enzymu AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. Wykazano również, że arbekacyna wykazuje synergizm in vitro w połączeniu z ampicyliną przeciwko 40% enterokoków posiadających enzym dwufunkcyjny.104 dlatego związek ten może być przydatny dla niektórych izolatów z HLR do aminoglikozydów.

zazwyczaj cefalosporyny wykazują słabą aktywność wobec wszystkich gatunków enterokoków, z dwoma wyjątkami., Pierwszym z nich jest ceftriakson (lub cefotaksym)w skojarzeniu z ampicyliną stosowany w leczeniu zapalenia wsierdzia wytwarzanego przez Izolaty E. faecalis wykazujące HLR do wszystkich aminoglikozydów (patrz Rys. 202-2).105,106 uzasadnienie takiego podejścia opiera się na obserwacji, że niskie stężenia aminopenicyliny mogą być zdolne do częściowego nasycenia niskocząsteczkowych PBPs 4 i 5, ale nie PBPs 2 i 3, które następnie mogłyby aktywnie uczestniczyć w syntezie ściany komórkowej bakterii., Dodanie cefotaksemu (lub ceftriaksonu) może spowodować całkowite nasycenie PBP 2 i 3, powodując synergiczne działanie bakteriobójcze107 w E. faecalis. (Efekt ten nie jest obserwowany w izolatach klinicznych E. faecium.) W otwartym i nierandomizowanym badaniu w Hiszpanii, 43 pacjentów z zapaleniem wsierdzia E. faecalis było leczonych z powodzeniem (wskaźnik wyleczenia klinicznego po 3 miesiącach wynosił 67,4%) w skojarzeniu z ceftriaksonem (2 g co 12 godzin) i ampicyliną (2 g co 4 godziny), podawaną przez 6 tygodni.,W niedawnym obserwacyjnym, nierandomizowanym, porównawczym wieloośrodkowym badaniu kohortowym w 17 hiszpańskim i 1 włoskim szpitalu porównano kombinacje ampicylina-gentamycyna z ampicyliną-ceftriaksonem w przypadku zapalenia wsierdzia E. faecalis. Nie stwierdzono różnic w umieralności podczas leczenia przeciwdrobnoustrojowego (22% vs. 21%, P =.81) lub w 3-miesięcznej obserwacji (8% vs .7%, P=.72), W przypadku niepowodzenia leczenia wymagającego zmiany stężenia środków przeciwdrobnoustrojowych (1% vs. 2%, P = .54) lub w nawrotach (3% vs .4%, P=.67)., Co istotne, przerwanie leczenia antybiotykami z powodu działań niepożądanych (głównie ze względu na zwiększenie stężenia kreatyniny) występowało znacznie częściej w grupie leczonej gentamycyną niż u pacjentów otrzymujących ampicylinę w skojarzeniu z ceftriaksonem (25% vs .1%, P <.001), (≥25% zwiększenie wyjściowego stężenia kreatyniny; 23% VS. 0%, P < .001), wskazując, że ceftriakson-ampicylina jest dobrą alternatywą u pacjentów z ryzykiem toksyczności aminoglikozydowej, jeśli nie terapia z wyboru.,Ceftobiprol i ceftarolina są przykładami nowej generacji cefalosporyn o zwiększonym powinowactwie do PBP wielu opornych gatunków, głównie PBP2a opornego na metycylinę S. aureus, które mają stosunkowo dobrą aktywność wobec izolatów klinicznych E. faecalis, ale nie opornych na ampicylinę E. faecium.Ceftobiprol wykazuje silną aktywność przeciwko wytwarzającym β-laktamazom i opornym na wankomycynę szczepom E. faecalis, wykazuje synergizm z aminoglikozydami przeciwko wybranym izolatom E. faecalis, a jego aktywność była porównywalna z ampicyliną w modelu zapalenia otrzewnej u myszy in vivo.108