wprowadzenie

pierwotne złośliwe nowotwory serca (PMCTs) są niezwykle rzadkimi nowotworami o zróżnicowanej histopatologii, które powstają w strukturach serca i wykazują zachowania biologicznie agresywne.1-3 ponieważ większość praktyków może zobaczyć tylko kilka takich przypadków w swoim życiu, zgromadzone doświadczenie na ten temat zostało zestawione i podsumowane w wielu obszernych przeglądach literatury.,1,4 niemniej jednak, podstawowa wiedza PMCTs nadal pochodzić z badań jednoośrodkowych składający się z serii przypadków chirurgicznych i Raportów z autopsji.2,4-7 ze względu na stosunkowo małą liczbę i znaczący błąd skierowania tych raportów, częstość występowania PMCTs pozostaje niejasna, ich histologia niekompletnie określona, a leczenie nieskuteczne, a rokowanie uważa się za powszechnie słabe.

perspektywa kliniczna na p 2402

dlatego staraliśmy się lepiej zrozumieć PMCTs za pomocą największego Rejestru Nowotworów w Stanach Zjednoczonych.,

metody

przeprowadziliśmy retrospektywną analizę wszystkich PMCTs w programie Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (www.seer.cancer.gov) w latach 1973-2011. Wykorzystaliśmy 18-rejestrowe dane badawcze z przypadkami dotkniętymi huraganem Katrina w Luizjanie, przedłożenie w listopadzie 2013 r. (1973-2011 różne), z Narodowego Instytutu Raka, Wydziału Kontroli Raka i Nauk populacyjnych, Programu Badań nadzoru, Oddziału systemów nadzoru, wydany w kwietniu 2013 r., SEER 18 rejestruje dane dotyczące raka z 18 rejestrów nowotworowych w Stanach Zjednoczonych: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaje, Iowa, Nowy Meksyk, San Francisco–Oakland, Seattle–Puget Sound, Utah, Los Angeles i San Jose–Monterey, wiejska Georgia, rodzima Alaska, większa Kalifornia, Kentucky, Luizjana, New Jersey i greater Georgia. Zbieranie danych i sprawozdawczość dla widzącego są opisane w innym miejscu.8

wszystkie dane zostały wyodrębnione z rejestru za pomocą SEER*STAT w wersji 8.2.,1 z surveillance research program Of The Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute (Calverton, MD) on March 1, 2014. Zastosowaliśmy następujące kryteria wyboru: wybór przypadku (miejsce i morfologia. primary site-tagged) = 'C38. 0-Heart'. Uwzględniliśmy tylko pacjentów ze znanym wiekiem, którzy byli aktywnie monitorowani i mieli guzy o złośliwym zachowaniu. Nasze poszukiwania ograniczały się do spraw w bazie danych. Wykluczyliśmy pacjentów wyłącznie z aktu zgonu lub wyłącznie z raportu z sekcji zwłok (jednak nie wykluczono pacjentów na podstawie tych kryteriów)., Termin zakończenia badań został przesunięty na grudzień 2010 r.

wykorzystaliśmy kod II, IX I XII (a.5) odpowiednio do chłoniaków, mięsaków i międzybłoniaków. Wykonaliśmy analizy podgrup w oparciu o grupy wiekowe (Pediatria, ≤18 lat wobec dorosłych, >18 lat) i typ histologiczny oraz według ery roku diagnozy (1973-1989, 1990-1999, 2000-2011). Dane z SEER * STAT zostały zaimportowane do IBM SPSS w wersji 19 (2010) w celu analizy statystycznej. Wszystkie zmienne kategoryczne zostały przedstawione jako częstotliwości i procenty., W stosownych przypadkach przedstawiono średnią (SD) i medianę (25, 75 percentyli) dla zmiennych danych ciągłych. Krzywe przeżycia zostały sformułowane metodą Kaplana-Meiera. Wszystkie nowotwory zostały wybrane przy użyciu Międzynarodowej Klasyfikacji raka dziecięcego site recode (International Classification of Diseases 0-3 / World Health Organization 2008). Wytyczne Per SEER, dane histopatologiczne są wprowadzane na podstawie najnowszej dostępnej diagnozy, a rejestr nie zawiera informacji na temat metody stosowanej do pobierania próbek histologicznych, czy biopsji, wycięcia lub autopsji.,

dane o częstości występowania obliczono za pomocą sesji rate w ramach programu SEER*STAT. W obliczeniach zapadalności wykorzystaliśmy system SEER 9 (1973-2011) na podstawie zgłoszenia z listopada 2013 roku. Rejestr ten pobiera dane z następujących rejestrów raka: Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaje, Iowa, Nowy Meksyk, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound i Utah. Częstość występowania dostosowana do wieku została znormalizowana do populacji USA 2000 standardowo milionów (19 grup wiekowych)., Wskaźniki zachorowalności dostosowane do wieku zostały obliczone przez zsumowanie iloczynów współczynnika zachorowalności (dla każdej 5-letniej grupy wiekowej) i pomnożenie przez ułamek populacji USA z 2000 r.w każdym przedziale wiekowym. Obliczyliśmy częstość występowania według epoki diagnozy i histologii.9

porównaliśmy dane kategoryczne. Niezależne testy t były używane do porównywania środków, gdy normalnie dystrybuowane, a testy nieparametryczne (Mann-Whitney) były używane, jeśli dane nie były normalnie dystrybuowane., Metoda Kaplana-Meiera została użyta do przedstawienia przeżycia, a test log-rank został użyty dla wszystkich różnic przeżycia w całym artykule. Przedstawiono medianę przeżycia (25., 75. percentyl), uwzględniając cenzurę. Porównaliśmy charakterystykę i przeżywalność nowotworów serca z nowotworami nieniszczącymi serca o podobnym typie histopatologicznym (na podstawie międzynarodowej klasyfikacji nowotworów wieku dziecięcego). We wszystkich badaniach wartości p< 0,05 uznano za istotne statystycznie.,

Results

Epidemiology

Most patients were diagnosed by tissue samples (96.8%). Although chemotherapy data are not available in SEER, 19.1% of patients received radiation, and 43.,6% pacjentów miało operację. Ogółem 10,2% poddało się zarówno operacji, jak i radioterapii w ramach leczenia.

Całkowity czas przeżycia

Rysunek 3. Porównawcze przeżycie nowotworów serca według typu.

Specific Histological Types

Sarcomas

Lymphomas

Compared with extracardiac lymphomas, patients with cardiac disease were less likely to be black (5.0% versus 9.6%; P=0.,002), ale nie było różnicy w wieku, płci lub historii wcześniejszego nowotworu złośliwego. U pacjentów z chłoniakami serca obserwowano niespotykaną tendencję do zmniejszania liczby zabiegów chirurgicznych (16,5% w porównaniu z 24,9%; P=0,06), ale nie stwierdzono różnic w stosowaniu radioterapii (Tabela 3). Mediana przeżycia w przypadku chłoniaków serca wynosiła 23 miesiące (25, 75 percentyli, 5, 120 miesięcy). W porównaniu z chłoniakami pozasercowymi, chłoniaki serca miały gorsze przeżycie (log-rank P <0, 001; rycina 5B).

Mesotheliomas

pericardial mesotheliomas reprezentowane 0.,3% wszystkich mesotheliomas, z mediany wieku w diagnozie 53 lat (25, 75 percentyli, 40, 70 lat). Mediana przeżycia pacjentów ze zdiagnozowanym międzybłoniakiem osierdziowym wynosiła 2 miesiące (25, 75 percentyli, 0, 12 miesięcy), z 1 -, 3 – i 5-letnim współczynnikiem przeżycia 26%, 14% i 9%. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności mięsaka serca w trzech epokach, z jednorocznym przeżyciem wynoszącym 25% w latach 1973-1989, 20% w latach 1990-1999 i 7% w latach 2000-2011 (log-rank P=0,338).,

dyskusja

w niniejszym badaniu przedstawiono charakterystykę PMCTs za pomocą danych zgromadzonych przez ponad 5 dekad z wielkoskalowego rejestru krajowego. W nim potwierdzamy rzadkość i śmiertelność Pmct i oferujemy wgląd w ich epidemiologię, histopatologię, dane demograficzne i wyniki. Ponieważ badaliśmy liczby 20-krotnie większe niż w istniejących raportach, obaliliśmy wcześniejsze błędne przekonania i rzuciliśmy światło na nieznane aspekty PMCTs.

przedśmiertna diagnoza PMCTs jest znacznie rzadsza niż wcześniej zgłaszano., W niezbieranych raportach z sekcji zwłok stwierdzono łagodne i złośliwe guzy u 0,021% zgonów.10 z nich złośliwe nowotwory serca były jeszcze rzadsze, co stanowiło od 5,1% do 28,7% wszystkich nowotworów serca w małych seriach.2 Nasze badanie pokazuje, że klinicznie widoczne PMCTs mają szacunkową częstość występowania 34 przypadków na 100 milionów osób, >100 razy niższe niż poprzednie szacunki. Rozbieżność ta może być częściowo wyjaśniona przez możliwość, że wiele z odkrytych przez autopsję guzów mogło być guzami przypadkowymi, a nie guzami o znaczeniu klinicznym., Rzeczywiście, w Hiszpańskiej serii jedna czwarta wszystkich nowotworów serca była przypadkowymi odkryciami.Ponadto do SEER zalicza się tylko pacjentów, u których zdiagnozowano raka przed śmiercią, a nie Wyniki pośmiertne. Chociaż PMCTs często obecne z dusznością, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca i obrzęk,11-13 mogą również pozostać milczące klinicznie aż do wywołania arytmii komorowych13 i nagłej śmierci sercowej, 14 uciekając w ten sposób włączenie do jasnowidza. Niemniej jednak, bardziej zgodnie z naszymi ustaleniami, ostatnie badania w Grosseto w hrabstwie we Włoszech (1998-2011) oszacowano częstość występowania PMCTs w ≈130 na 100 milionów osób.,15

w okresie badania częstość występowania PMCTs wydaje się wzrastać, spowodowana większą częstością chłoniaków i mięsaków. Wzrost ten może odzwierciedlać lepsze przedśmiertne możliwości diagnostyczne spowodowane przez rozwój w obrazowaniu serca, takich jak echokardiografia, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, które nie były powszechnie dostępne w pierwszych dziesięcioleciach okresu badania., Częstość występowania chłoniaków serca odzwierciedla częstość występowania chłoniaków nieziarniczych w populacji ogólnej, która osiągnęła szczyt w latach 80. i 90., ale od 2000 r.utrzymuje się stabilnie16 ze względu na poprawę zarządzania HIV. Odwrotnie, nie było stałe zmniejszenie częstości występowania pericardial choroby w wyniku mniej powszechne narażenie azbestu.17

potwierdzamy, że PMCTs może występować w każdym wieku z najwyższą częstością w piątej dekadzie życia, dotyczą głównie białych i mają niewielkie upodobania kobiet, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami.,11,12,18-21 nie można wyciągnąć z tego badania przyczyn rozkładu wieku, preferencji rasowych i nieznacznej przewagi kobiet. Możemy jednak spekulować, że kobiety otrzymują więcej promieniowania klatki piersiowej w przypadku raka piersi22, 23 i że czarni mają mniejszy dostęp do opieki medycznej niż biali24; jednak mogą istnieć również czynniki genetyczne i środowiskowe, których nie można wywnioskować z tego badania.

informujemy również o podtypach histopatologicznych Pmct i ich częstości występowania., Na przykład, podczas gdy potwierdzamy, że mięsaki są rzeczywiście najczęstszym PMCT, wykazujemy, że chłoniaki wpływają na serce 10 razy częściej niż wcześniej sądzono. Na przykład w poprzedniej serii chirurgicznej z pojedynczym ośrodkiem odnotowano tylko 10 chłoniaków (6,9%) ze 143 złośliwych nowotworów serca, 2 prawdopodobnie jest to wynik skierowania, ponieważ chłoniaki zazwyczaj są chemioreaktywne i nie są leczone chirurgicznie. Dlatego też, podczas gdy wcześniej uważano, że chłoniaki stanowią 1,3% do 2% wszystkich nowotworów serca, 2,4 w naszej serii, stanowiły one 27% Wszystkich Pmct., Ponadto, chociaż systematyczna analiza literaturowa25 z 197 chłoniaków serca w 2010 r. wykazała stosunek mężczyzn do kobiet wynoszący 1,94, wykazujemy bardziej zrównoważony rozkład płci, nie różniący się od tego, co widać w chłoniakach poza sercowych. Chociaż chłoniak nieziarniczy ma silną tendencję do angażowania mięśnia sercowego, przy czym do 20% pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym ma dowody zaangażowania mięśnia sercowego w autopsji, 26 pacjentów immunosupresyjnych (biorców przeszczepów, pacjentów z HIV, itp.) zazwyczaj występuje z pierwotnym chłoniakiem serca bez udziału z zewnątrz.,2 w rzeczywistości 41% wszystkich pacjentów z pierwotnymi chłoniakami serca jest z obniżoną odpornością i ma ogólnie słabą przeżywalność.25 wcześniejszych doniesień pokazuje, że rozlane chłoniaki z komórek B mają upodobanie do prawej strony serca (92% miało zajęcie prawego przedsionka lub prawej komory) i zwykle występują z dusznością, objawami konstytucyjnymi, bólem i arytmiami.25,27-29 około 90% pacjentów z rozległymi chłoniakami limfocytów B otrzymuje schemat oparty na antracyklinach, z wysoką śmiertelnością związaną z leczeniem.,25% pacjentów leczonych jest operacyjnie, a 20% naświetlaniem, nieco powyżej tego, co stwierdzono odpowiednio w 16,5% i 15,1%.25

zbadaliśmy również częstość występowania różnych podtypów mięsaków. W największej poprzedniej serii 143 przypadków złośliwych nowotworów serca, mięsaki naczyniakomięsaki występowały najczęściej w 23,1% , następnie mięsak gładkokomórkowy w 20,3% i mięśniakomięsak Prążkowany w 4,2%.2 Nasze dane pokazują podobne rozmieszczenie mięśniakomięsaka naczyniakomięsaka (25,8%) i mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego (2,6%), ale znacznie mniejszą częstość występowania mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (3,7%)., Przewaga angiosarcoma była również zgłaszana wcześniej przez naukowców we Włoszech (28,6%), 18 Mayo Clinic(41%), 19 I British Columbia Registry.W badaniu contradistinction jedno badanie z Niemiec wykazało przewagę mięsaka niezróżnicowanego 20, co może sugerować albo regionalne różnice w dystrybucji histologicznej, albo różnice w klasyfikacjach histologicznych w poszczególnych epokach. Podczas gdy nie stwierdzono u nas upodobania płciowego do mięsaków serca, zauważamy niskie wykorzystanie operacji (43,6%) i promieniowania (19,1%)., Może to sugerować, że pacjenci ci mają zaawansowaną chorobę podczas prezentacji i mogą nie być kandydatami chirurgicznymi lub radioterapeutycznymi lub, alternatywnie, są leczeni głównie chemioterapią i nie są rejestrowani w bazie danych SEER. Ponadto zgłaszano, że mięsaki występują w późniejszych stadiach życia i są trudne do zdiagnozowania.4 natomiast pokazujemy tutaj, że pacjenci z mięsakami serca występują w młodszym wieku niż pacjenci z chorobą pozasercową.,

Po raz pierwszy zbadaliśmy różnice demograficzne pomiędzy pacjentami z chorobą serca i poza sercem o podobnej histopatologii. Odkryliśmy, że pacjenci z mięsakami serca i międzybłoniakami osierdzia są znacznie młodsi niż pacjenci z chorobą pozasercową o podobnej histologii. Chociaż przyczyna tego jest niejasna, może to być związane z tendencją czasu oczekiwania z wcześniejszą prezentacją kliniczną z powodu objawów związanych z sercem lub istniejących wcześniej czynników ryzyka wczesnego rozwoju tych nowotworów serca., Na przykład, ze względu na to, że w niektórych przypadkach sarcomas30 i innych nowotworów występuje promieniowanie, 31 możliwe jest, że osoby, które przeżyły raka u dzieci, które otrzymały promieniowanie na klatkę piersiową, są narażone na większe ryzyko rozwoju mięsaków serca. Inną możliwością jest to, że mięsaki serca są związane z mutacjami genów32, 33, które predysponują pacjentów do rozwoju tych nowotworów we wcześniejszym wieku. Co ciekawe, we wszystkich grupach histopatologicznych stwierdzono również różnice etniczne między chorobami serca i pozaustrojowymi., Chłoniaki serca i mięsaki są bardziej powszechne w grupach mniejszościowych, natomiast mesotheliomas są bardziej powszechne w czerni. Powody tej obserwacji pozostają spekulacyjne i mogą być związane z predyspozycjami genetycznymi,czynnikami ryzyka 34,35 lub narażeniami środowiskowymi.36

na koniec przeprowadziliśmy obszerne analizy przeżywalności wśród wielu podtypów PMCTs oraz wśród osób z chorobą serca i poza sercowo-naczyniową. Okazało się, że pomimo ogólnej złej prognozy PMCTs we wszystkich typach histopatologii, przeżywalność wydaje się nieznacznie poprawić w ciągu ostatnich 5 dekad., Ponieważ leczenie chłoniaka i szybkość wyleczenia znacznie się poprawiły w tym okresie,37 ogólny wzrost przeżywalności PMCTs może być przypisany tylko do tego. Jednak może być również możliwe, że przeżycie poprawiło się z powodu wcześniejszej diagnozy PMCTs w wyniku bardziej powszechnego stosowania obrazowania serca. Przypadkowe wykrycie tych nowotworów, gdy echokardiografia jest wykonywana z innych powodów może prowadzić do wcześniejszego leczenia z lepszych wyników niż w przeszłości, gdy diagnoza opierała się głównie na obecności objawów., Natomiast niedostatek postępów w leczeniu mięsaków i międzybłoniaków oraz niskie wykorzystanie operacji i promieniowania prawdopodobnie tłumaczą ich gorsze przeżycie. Ponieważ większość z tych pacjentów jest leczona w dużych ośrodkach akademickich, gdzie promieniowanie i wiedza chirurgiczna są odpowiednie, 19,21 niedostateczne wykorzystanie tych opcji prawdopodobnie odzwierciedla słabą kandydaturę pacjenta.

ogólnie,<50% pacjentów z PMCTs żyje do końca pierwszego roku, z gwałtownym spadkiem przeżywalności dla pacjentów z mięsakiem i międzybłoniakiem., Zgodnie z oczekiwaniami, odkryliśmy, że całkowite przeżycie z rejestru w świecie rzeczywistym jest nieco gorsze niż w dużych ośrodkach trzeciorzędowych. Na przykład, mediana całkowitego przeżycia wynosiła 12 miesięcy u 32 pacjentów z PMCTs w Mayo Clinic (1975-2007)19 w porównaniu z 10 miesiącami w naszej serii. Jednak nasze zgłoszone przeżycie mięsaków jest znacznie lepsze niż wcześniej opublikowane raporty11 (przeżycie roczne, 47% w porównaniu z 20%). Prawdopodobnie niewielka poprawa obserwowanego przeżycia całkowitego pacjentów z PMCTs wynika z lepszych wyników leczenia pacjentów z chłoniakiem i mięsakiem.,

innym unikalnym aspektem tego badania jest to, że zapewniamy porównanie przeżycia między nowotworami sercowymi i pozawałowymi stratyfikowanymi histopatologicznie. Wykazujemy, że mięsaki i chłoniaki serca mają znacznie gorsze przeżycie w porównaniu z podobnymi nowotworami pochodzenia pozasercowego, co sugeruje, że jakiekolwiek zaangażowanie serca, pierwotne lub przerzutowe, niesie ze sobą gorsze rokowanie., Oznacza to ponadto, że pacjenci z pozakardiakowymi nowotworami histopatologicznymi, które częściej wpływają na serce, takimi jak mięsaki naczyniakomięsaki i rozproszone chłoniaki z dużych komórek B, mogą wymagać badania przesiewowego w kierunku zajęcia serca za pomocą echokardiografii,38 obrazowania rezonansem magnetycznym serca,39 lub pozytonowej tomografii emisyjnej serca40 w momencie rozpoznania. To prawdopodobnie nie ma zastosowania do mesotheliomas, ponieważ mają podobnie ubogich przeżycia niezależnie od lokalizacji.

podsumowując, potwierdzamy, że Pmct są rzadkie i mają obecnie ograniczone możliwości leczenia, co prowadzi do słabego przeżycia pacjenta., Mogą istnieć możliwości lepszego zrozumienia tych nowotworów i ich różnic przeżycia w kontekście genomiki nowotworów. Małoinwazyjne techniki diagnostyczne lub krążące testy nowotworowe mogą być konieczne do wczesnej diagnozy i może ostatecznie informować decyzje dotyczące leczenia. Diagnostyczne i TERAPEUTYCZNE badania kliniczne oraz podejścia ukierunkowane miejscowo powinny zostać uwzględnione w przyszłych rozważaniach dotyczących leczenia.

ograniczenia

pomimo tego, że jest to największe tego typu badanie, ma wiele ważnych ograniczeń., Opiera się on na Krajowym Rejestrze, w którym, choć obszerny, brakuje podstawowych informacji, które poważnie ograniczają nasze wyniki i wnioski. Ponadto, chociaż SEER jest często używany jako narzędzie badawcze, jakość i dokładność jego gromadzenia danych nie może być ustalona i są podatne na błędy ludzkie i niedokładności. Ponadto, ponieważ dane w tym badaniu były gromadzone w ciągu 5 dekad i analizowane retrospektywnie, istnieją mylące czynniki, których nie można uniknąć pomimo dostosowań., Na przykład klasyfikacje histopatologiczne oraz sposoby diagnostyki i leczenia najprawdopodobniej nie odzwierciedlają nowoczesnych praktyk3 i mogą w związku z tym zakłócać szacunki przeżycia i częstości występowania typów PMCT. W szczególności określenie typu histopatologicznego jest mylone przez wiele przeklasyfikowań PMCTs, które miały miejsce od 1970 roku, co sprawia, że wnioski dotyczące występowania podtypu PMCT są mniej wiarygodne., Dlatego jest możliwe, że wzrost Pmct i różnych podtypów, które zgłaszamy dokładniej odzwierciedla zwiększoną częstość występowania w diagnostyce Pmct niż rzeczywistej choroby. Niestety, ponieważ rejestr jasnowidzów nie zawiera danych dotyczących chemioterapii i innych metod leczenia, nie mamy informacji na temat roli chemioterapii w poszczególnych typach histopatologicznych., Podobnie, ziarniste informacje kliniczne nie mogą być zbierane przez to badanie, takie jak metoda diagnozy, prezentacja kliniczna, lokalizacja nowotworów serca i najczęstsza metoda pobierania próbek histologicznych (biopsja, wycięcie lub autopsja). Ponadto, możemy zaoferować nie wgląd w szczegóły operacji lub radioterapii. Wreszcie, brak informacji na temat sposobu śmierci również ogranicza nasze zrozumienie historii naturalnej PMCTs i potencjalnie myli analizy przetrwania., Podczas gdy żadne inne źródło danych nie będzie prawdopodobnie w stanie dostarczyć tak dużej liczby pacjentów z PMCT, małe serie przypadków pozostaną jedynym źródłem bardziej szczegółowych informacji na ten temat.

wnioski

mięsaki serca, chłoniaki i międzybłoniaki są najczęstszymi PMCTs, ale pozostają niezwykle rzadkie i związane z ponurym rokowaniem. W ciągu ostatnich 5 dekad, częstość występowania i przeżywalność pacjentów zdiagnozowanych z PMCT wydają się wzrosnąć., W porównaniu z pacjentami z rakami pozasercowymi o podobnej histopatologii, pacjenci z PMCTs są często młodsi i mają gorsze przeżycie.

Przypisy