leczenie wspomagające raka
Imexon
Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) jest iminopirolidonem i izomerem 1-karboksyamido-2-cyjano-azyrydyny, który został opracowany w późnych latach 60 .jako środek immunostymulujący do stosowania w terapii wspomagającej raka. Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyklo.- hexan-2-On) należy do nowej klasy leków przeciwnowotworowych, które wywołują apoptozę nowotworu poprzez zwiększenie ilości reaktywnych form tlenu w komórkach nowotworowych, które są już pod stresem oksydacyjnym., Głównym mechanizmem przeciwnowotworowym jest zmniejszona zdolność komórkowa do usuwania reaktywnych form tlenu przez związki wiążące z grupami sulfhydrylowymi, takimi jak glutation. Powoduje to akumulację tych reaktywnych form tlenu, a następnie zmniejszenie potencjału błon mitochondrialnych i związanego z nimi obrzęku i zaburzeń mitochondrialnych, wycieku cytochromu C i aktywacji zależnego od kaspazy-8 mechanizmu apoptozy ., Imexon hamuje również translację białek, co wykazano w badaniu na wpływ imexonu jako inhibitora czynnika indukującego niedotlenienie-1 alfa, który jest głównym czynnikiem przeżycia komórek nowotworowych rosnących w środowisku o niskiej zawartości tlenu . Imexon nie zmniejszał transkrypcji nowego czynnika indukującego hipoksję-1 alfa, lecz zmniejszał jego syntezę. Ten hamujący wpływ na translację był niespecyficzny, ale stanowił część ogólnego zmniejszenia translacji białek powodowanego przez imexon.,
zarówno in vitro, jak i w przedklinicznych modelach zwierzęcych, imexon wykazał aktywność przeciwko wielu komórkom nowotworowym, ze szczególnie wysoką aktywnością w komórkach linii limfocytów B. Inne dane przedkliniczne wykazały również aktywność wobec różnych komórek nowotworowych i linii komórkowych, w tym piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka prostaty . We wszystkich opublikowanych później badaniach fazy I oraz fazy I/II choroba ustabilizowała się u poszczególnych pacjentów z zaawansowanymi nowotworami różnego rodzaju., Stwierdzono częściową lub całkowitą odpowiedź u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, czerniakiem, rakiem piersi i chłoniakiem Hodgkina .
w skojarzeniu z docetakselem lub dakarbazyną imexon wykazuje działanie synergiczne w liniach komórkowych czerniaka i szpiczaka . Jest to prawdopodobnie spowodowane zubożeniem glutationu komórkowego przez imekson, a następnie zmniejszeniem aktywności glutationu-s-transferazy. In vitro zwiększona aktywność glutationu-s-transferazy była związana z opornością na docetaksel, podczas gdy zmniejszona aktywność enzymu prowadzi do zwiększenia cytotoksyczności wywołanej docetakselem ., Inne badania wykazały, że komórki raka piersi ze zwiększoną ekspresją genów redoks, takich jak transferaza glutationowa-S, były związane z brakiem odpowiedzi docetakselu . W mysich modelach przeszczepu ksenogenicznego i liniach komórkowych ludzkiego raka trzustki stwierdzono synergię między imeksonem i gemcytabiną.,
badania obserwacyjne w otwartym badaniu i/II fazy z udziałem 33 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którym podawano dożylnie imexon w dawce 50-1000 mg/m2 pc.), U 20 wystąpiła postępująca choroba, u jednego uzyskano niewielką odpowiedź, definiowaną jako zmniejszenie stężenia białka M w surowicy o 25-49% i (lub) zmniejszenie stężenia białka M w moczu o 50-89%, a u 12 pacjentów choroba była stabilna przez co najmniej 3 miesiące. U 18 pacjentów wystąpiły hematologiczne zdarzenia niepożądane; najczęściej zgłaszano niedokrwistość, ale tylko u dwóch pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3-4., Leukopenia lub trombocytopenia stopnia 3-4 wystąpiły odpowiednio u trzech i czterech pacjentów. Badacze nie uznali, że hematologiczne zdarzenia niepożądane były związane ze stosowaniem produktu imexon w 12 z 18 przypadków, ponieważ wszyscy pacjenci byli poddawani intensywnemu leczeniu wstępnemu. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były nudności( n = 27), wymioty (N = 20), ból głowy (N = 11), osłabienie (n = 10), zaparcia (N = 6) oraz zmęczenie, zwiększenie stężenia kreatyniny i ból pleców (po cztery). Tylko ból głowy (n = 1) i pogorszenie czynności nerek (n = 2) odnotowano jako działania niepożądane stopnia 3-4., Ponieważ pacjenci ze szpiczakiem są szczególnie wrażliwi na powikłania nerek, przeprowadzono szczegółową analizę wszystkich zgłaszanych działań niepożądanych w celu pogorszenia czynności nerek. Jednakże wszystkie cztery zgłoszone zwiększenie stężenia kreatyniny uznano za związane z toksycznością stopnia 3 u jednego pacjenta, co było jedynym zarejestrowanym ciężkim działaniem niepożądanym. Nie było ofiar.
w otwartym badaniu fazy i zwiększania dawki u 18 osób dorosłych z nieoperacyjnym czerniakiem z przerzutami, produkt imexon w stadium III–IV był łączony z dakarbazyną, z przedłużeniem fazy II u 50 pacjentów ., Maksymalna tolerowana dawka produktu imexon wynosiła 1000 mg / m2 pc. Odpowiedź częściowa wystąpiła u czterech pacjentów, a stabilna choroba wystąpiła u 17 z 68 pacjentów. Mediana czasu wolnego od progresji choroby i całkowitego przeżycia u wszystkich pacjentów wynosiła 2, 0 i 12 miesięcy. Całkowity czas przeżycia u 31 pacjentów z prawidłową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej przed rozpoczęciem leczenia wynosił ponad 22 miesiące. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w tym badaniu były nudności( N = 52), zmęczenie (N = 48), wymioty (N = 35), biegunka (n = 31), zaparcia (n = 28), niedokrwistość (n = 26), gorączka (n = 24) i jadłowstręt (n = 23)., U dwóch pacjentów wystąpiła neutropenia stopnia 3-4, u dwóch małopłytkowość stopnia 3-4, a u czterech niedokrwistość stopnia 3-4. We wszystkich cyklach leczenia u 68 pacjentów wystąpiły 34 ciężkie zdarzenia niepożądane. Siedem z nich uznano za prawdopodobnie związane z leczeniem badawczym, hipoksją (n = 2) i kardiomiopatią restrykcyjną, ostrą niewydolnością wątroby, obrzękiem płuc, neutropenią i niedokrwistością (po jednym).
w badaniu i fazy, w którym podawano dożylnie imexon + gemcytabinę w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka trzustki, 105 osób dorosłych otrzymało 340 cykli leczenia ., Maksymalna tolerowana dawka produktu imexon wynosiła 875 mg / m2 pc.; 79 pacjentów poddano ocenie. Potwierdzono częściową odpowiedź U dziewięciu (mediana czasu trwania 8,7 miesiąca), niepotwierdzoną częściową odpowiedź U siedmiu, stabilną chorobę u 38 (mediana czasu trwania 4,3 miesiąca) i postępującą chorobę u 25. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie (n = 77), niedokrwistość (N = 71), ból brzucha (N = 55), leukopenia (N = 51) i trombocytopenia (N = 45); zgłaszano również zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię, duszność, zakrzep z zatorami i limfopenię.,
w badaniu i fazy z zastosowaniem dożylnego produktu imexon + docetaksel u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem płuc i rakiem prostaty, 34 osoby dorosłe otrzymały łącznie 108 cykli leczenia . Maksymalna tolerowana dawka produktu imexon wynosiła 1300 mg / m2 pc. Stwierdzono dwie częściowe odpowiedzi w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca i raka prostaty oraz dwie mniejsze odpowiedzi w przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuca. U dziewięciu pacjentów stwierdzono stabilną chorobę (sześciu z rakiem prostaty i trzech z niedrobnokomórkowym rakiem płuca)., U sześciu pacjentów choroba była stabilna przez ≥ 3 miesiące (jeden z rakiem piersi, dwóch z rakiem prostaty i trzech z niedrobnokomórkowym rakiem płuca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. – 4. były neutropenia (N = 26 pacjentów; 6,5%), zmęczenie (N = 24), niedokrwistość (n = 20), limfopenia (n = 19%), duszność (N = 14) i biegunka (N = 14). Najczęstsze działanie niepożądane ograniczające dawkę leku, ból w klatce piersiowej 3. stopnia, pozasercowy ból w klatce piersiowej/ból w ścianie klatki piersiowej, występowało podczas lub wkrótce po wlewie leku imexon u czterech pacjentów. Inne częste działania niepożądane o małym stopniu nasilenia obejmowały nudności (n = 20) i jadłowstręt (N = 16)., Nieprawidłowości laboratoryjne obejmowały hipomagnezemię stopnia 1-2 (n = 12), hiperkaliemię (N = 6), hipoalbuminemię (N = 5), hipokaliemię (N = 4), hipokalcemię (N = 3), hiponatremię, zwiększenie aminotransferaz i bilirubiny (po dwa) oraz zwiększenie stężenia kreatyniny (n = 1).