retrowirusy infekują wiele gatunków zwierząt i wywołują różnorodne choroby, w tym: nowotwory, choroby wyniszczające i autoimmunologiczne, zespoły niedoborów odporności oraz Niedokrwistości aplastyczne i hemolityczne.

są to wirusy otoczone genomem RNA. Nazwa pochodzi od faktu, że cząsteczka wirusa zawiera zależną od RNA polimerazę DNA (odwrotną transkryptazę). Enzym ten przekształca Genom RNA w DNA, który następnie integruje się z dna chromosomu gospodarza., Odwrotna transkryptaza jest bardzo podatna na błędy i szybka zmienność genetyczna jest cechą tej grupy wirusów.

rodzaj dzieli się na 5 podgatunków.
członkowie 2 z tych rodzajów powodują choroby u ludzi, a mianowicie Delta-retrowirusy (HTLV 1 i 2) i LENTIWIRUSY (HIV 1 i 2).,

Organizacja genomu

LTR – Long terminal repeat – niekodujące sekwencje regulacyjne na każdym końcu genomu, które są niezbędne do integracji z chromosomem gospodarza i które kontrolują ekspresję genów
gag – kody dla głównych białek, strukturalnych składników wirionu
POL – odwrotna transkryptaza (polimeraza)
ENV – glikoproteina otoczkowa
onc – onkogen

Onkogenes

niektóre retrowirusy zawierają onkogenów. Są one tak zwane, ponieważ ich ekspresja w zakażonych komórkach jest związana z rozwojem nowotworu., Retrowirusowe onkogeny pochodzą z komórkowych genów wychwyconych podczas wirusowej integracji w DNA gospodarza, droga wstecz w ewolucji: Większość onkogenów koduje białka o właściwościach promujących wzrost (takich jak czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu lub białka, które kontrolują cykl komórkowy). Ich ekspresja może prowadzić do niekontrolowanej proliferacji zakażonej komórki. Może to przyczynić się do rozwoju nowotworu. Żaden z retrowirusów, o których wiadomo, że infekują ludzi, nie ma onkogenów.

wadliwy wirus

wiele retrowirusów zwierzęcych jest wadliwych., Wirusy wadliwe to wirusy, które utraciły Gen niezbędny do replikacji, a zatem mogą przejść infekcję produktywną tylko wtedy, gdy komórka, która żywi się wirusem, jest super zainfekowana wirusem pomocniczym, który może dostarczyć funkcji utraconego genu.

endogenne sekwencje retrowirusowe

integracja z DNA gospodarza jest kluczowym etapem w cyklu replikacji wszystkich retrowirusów. Zwykle występuje w komórkach somatycznych. Jednak podczas koewolucji z kręgowcami niektóre retrowirusy zintegrowały się z DNA komórek rozrodczych., Oznacza to, że genom retrowirusa stanowi część materiału genetycznego każdej komórki i jest przekazywany z pokolenia na pokolenie. Oszałamiające jedenaście procent ludzkiego genomu składa się z tych endogennych sekwencji retrowirusowych. Na szczęście wszystkie są wadliwe i replikacja wirusów nie występuje.

Ludzkie retrowirusy

dotychczas zidentyfikowano sześć ludzkich retowirusów. Wszystkie infekują limfocyty T.,

HTLV 1 – limfocyty T białaczki/chłoniaki, tropikalna parapareza spastyczna

HTLV 2-Brak znanej patologii

HIV 1&2 – AIDS

dwa nowe ludzkie retrowirusy zidentyfikowano niedawno u kilku osobników z Afryki Środkowej. Są one związane z HTLV1 i 2 i zostały nazwane HTLV 3 i 4. Nie przypisano im jeszcze żadnej patologii.

HTLV 1

Epidemiologia

HTLV1 ma zasięg ogólnoświatowy, ale istnieją ogniska hiperendemiczne w południowo-zachodniej Japonii, na Karaibach i w części Afryki Zachodniej., W obszarach o dużej częstości występowania, do 30% dorosłych może być zakażonych. Częstość seropozycji wzrasta wraz z wiekiem; zakażenie jest dwa razy częstsze u kobiet. Grupowanie infekcji w rodzinach jest powszechne. Rozprzestrzenianie się następuje poprzez transfuzję krwi i stosunek płciowy, a także przeniesienie matki na dziecko poprzez karmienie piersią.

cechy kliniczne

zdecydowana większość osób zakażonych tym wirusem utrzymuje go bezobjawowo i nigdy nie rozwija choroby. Mogą jednak rozwinąć się jedno (lub więcej) z następujących powikłań:
1. Białaczka/chłoniak z komórek T., Agresywny guz komórek CD4, który nacieka skórę i mózg. Guzy powstają dopiero po dłuższym okresie utajenia. U około 5% osób zakażonych HTLV 1 nowotwór ten rozwija się. Choroba złośliwa występuje częściej u osób, które nabywają zakażenia we wczesnym okresie życia.

1. htlv1 Jest to agresywna, nie demielinizująca spastyczna parapareza. U pacjentów występuje stopniowe pojawienie się symetrycznego osłabienia spastycznego, głównie kończyn dolnych., Ryzyko rozwoju tego zaburzenia u zakażonych pacjentów wynosi około 2%. Ryzyko jest większe, jeśli infekcja jest nabyta w dorosłym życiu.
2. infekcyjne zapalenie skóry przewlekły / nawracający wyprysk skóry głowy, pachwiny, pachwiny, ucha, powiek, skóry para nosa i szyi. Początek występuje we wczesnym dzieciństwie. Dzieci, u których rozwinie się ten stan mają większe ryzyko zachorowania na białaczkę limfocytów T lub mielopatię w późniejszym okresie życia.,
3. zapalenie błony naczyniowej oka

Diagnostyka laboratoryjna

HTLV 1 swoiste przeciwciało 1gG, ELISA i western blot
Htlv1 Proviral DNA w białych krwinkach wykrytych przez PCR

HTLV 2

Ten wirus ma rozległą homologię sekwencji kwasu nukleinowego z HTLV 1. Po raz pierwszy wyizolowano go od pacjenta z białaczką włochatokomórkową, ale nie przypisano mu jeszcze żadnej konkretnej patologii.,

HIV 1 i 2

Tło

wiosną 1981 r.stwierdzono, że grupa wcześniej zdrowych homoseksualnych mężczyzn w Nowym Jorku i Los Angeles cierpi na ciężkie stany niedoboru odporności związane z ciężkimi zakażeniami oportunistycznymi i rzadkimi nowotworami złośliwymi. Do 1982 roku choroba została nazwana zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). W tym czasie okazało się, że ma etiologię zakaźną, ponieważ choroba może być przenoszona przez transfuzje krwi i produkty krwiopochodne.,

w 1983 r.z komórek T pacjenta z uporczywą uogólnioną limfadenopatią wyizolowano nowy retrowirus, zwany wirusem związanym z limfadenopatią limfatyczną (obecnie HIV 1).

w 1986 roku drugi blisko spokrewniony wirus, zwany HIV 2, został wyizolowany od pacjenta z Afryki Zachodniej z AIDS.

obecnie (2010), około 34 milionów ludzi uważa się za zarażonych, na całym świecie; 22 miliony z nich są w Afryce Subsaharyjskiej. HIV 1 jest główną przyczyną pandemii AIDS; HIV 2 ma mniejszą zjadliwość, a zakażenie w dużej mierze ogranicza się do Afryki Zachodniej.,

pochodzenie

AIDS jest nową chorobą u ludzi. Wszystkie dowody naukowe wskazują, że choroba pojawiła się w Afryce. Powodem, dla którego uważamy, że jest to, że HIV jest bardzo blisko spokrewniony z wirusami, które infekują afrykańskie małpy, a mianowicie simian immunodeficiency viruses (SIV). Co najmniej 10 przypadków krzyżowania się gatunku z małpą na człowieka doprowadziło do zakażenia ludzi szczepami HIV.
siedem skrzyżowań dało początek szczepom HIV2; jedno dało początek szczepom HIV1 grupy M. (Szczepy HIV 1 Grupy M odpowiadają za obecną pandemię.,) Dwa kolejne skrzyżowania dały początek szczepom HIV 1 grupy O I N, odpowiednio (grupy O I N są wysoce rozbieżnymi Plamami HIV 1, Które stwierdzono tylko u kilku osobników w Kamerunie). Inny wariant wirusa HIV 1 (grupa P) został ponownie opisany u osobnika pochodzącego z Kamerunu.

HIV 2 jest najbliżej spokrewniony ze szczepem SIV, który infekuje małpy Mangabey. Uważa się, że wirus przedostał się do populacji ludzkiej w latach 40. jest mniej zakaźny i powoduje bardziej leniwą chorobę niż HIV 1. Zakażenie w dużej mierze ograniczało się do Afryki Zachodniej.,

szczepy HIV 1 są najbliżej spokrewnione ze szczepami SIV, które zakażają szympansy. W przypadku szczepów Grupy M uważa się, że wirus wszedł do populacji ludzkiej w latach 30. XX wieku. z biegiem lat rozwinął się w nowego żywiciela i zróżnicowany, dając początek obecnej pandemii.
ogromna różnorodność szczepów HIV 1 w populacji ludzkiej wynika z wysokiej częstości mutacji wirusa. Szczepy można pogrupować według ich genetycznego pokrewieństwa w podtypy. Poszczególne podtypy zostały nazwane według liter alfabetu (od A do J).,
w różnych częściach świata dominują różne podtypy. Podtyp C szczep HIV 1 jest najczęstszym podtypem występującym w Afryce Subsaharyjskiej.

Epidemiologia – Republika Południowej Afryki

HIV został wprowadzony do Republiki Południowej Afryki w latach 80. XX wieku. od tego czasu rozpowszechnienie znacznie wzrosło. Od 1990 roku wzrost epidemii jest monitorowany przez anonimowe badanie kobiet uczęszczających do klinik przedporodowych w Republice Południowej Afryki. Częstość występowania zakażenia HIV jest różna w całym kraju. Jest najniższy w zachodniej części Przylądka i najwyższy w KwaZulu / Natal., Ogólna częstość występowania zakażenia HIV u dorosłych mieszkańców RPA W 2009 r.szacuje się na około 16,25 % (5,54 mln osób).

Transmisja

infekcja jest przenoszona w taki sam sposób jak wirusowe zapalenie wątroby typu B, ale jest znacznie mniej zakaźna.
1.) Stosunek płciowy:
jest to najczęstsza droga transmisji na całym świecie. Najbardziej narażony jest partner
istnieje zwiększone ryzyko przeniesienia, jeśli partner ma inne choroby przenoszone drogą płciową oraz podczas pierwotnego zakażenia HIV.

2.,) Przenoszenie pionowe:
w przypadku braku profilaktyki ARV, 10-40% dzieci narażonych na HIV nabędzie zakażenia od matek. Jest to druga najczęściej spotykana droga transmisji na świecie.
zakażenie może wystąpić w macicy
podczas porodu (najczęściej)
po porodzie, poprzez karmienie piersią

3.) Narażenie na krew:
osoby stosujące leki Intra-żylne – współdzielenie igieł
urazy związane z ukłuciem igłą-ryzyko około 0,3% (w zależności od stopnia urazu)
narażenie na działanie błon śluzowo – skórnych-ryzyko około 0.,1%

przebieg choroby

zakażenie pierwotne

większość osób doświadcza choroby z gorączką około 2-4 tygodni po ekspozycji. Choroba ta współwystępuje z sero-konwersją (rozwojem przeciwciał) i dlatego jest często określana jako choroba sero-konwersja. Objawy są podobne do objawów gorączki gruczołowej, tj. gorączka, ból gardła, nocne poty, powiększenie węzłów chłonnych, biegunka. Choroba jest samoograniczająca.,

Faza bezobjawowa
po zakażeniu pierwotnym pacjent wchodzi w stadium klinicznego opóźnienia. W tym czasie pacjent czuje się dobrze, ale są zakaźne, ponieważ mają trwającą replikację wirusa. Mają również przeciwciała HIV we krwi (i wynik testu będzie pozytywny w testach na HIV). Ten zdrowy stan może trwać wiele lat.

Faza prodromalna
wraz ze spadkiem liczby CD4 dochodzi do stopniowego wystąpienia różnych zaburzeń prodromalnych, takich jak utrata masy ciała, gorączka, utrzymujące się powiększenie węzłów chłonnych, kandydoza jamy ustnej i biegunka. Objawy te poprzedzają progresję do AIDS.,

zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
zespół o następujących cechach:
1) choroba konstytucyjna: gorączka, biegunka, utrata masy ciała, wysypki skórne
2) wady neuroognit: otępienie, mielopatia, neuropatia obwodowa
3) niedobór odporności: zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne:
4) rzadkie nowotwory złośliwe: mięsak Kaposiego, leukoplakia Owłosiona jamy ustnej, chłoniaki.

patogeneza

po stwierdzeniu nowej infekcji pierwszymi narażonymi komórkami są komórki dendrytyczne. Komórki te znajdują się w skórze i błonie śluzowej narządów płciowych., Ich zadaniem jest przyjmowanie antygenu w tkankach i transportowanie go do regionalnych węzłów chłonnych, gdzie przedstawiają go komórkom T. Komórki dendrytyczne wyrażają receptor zwany znakiem DC, do którego może dołączyć HIV. Cząsteczki HIV pozostają przyczepione do powierzchni komórki i są pasywnie transportowane do samych komórek, które HIV najbardziej lubi zarażać, a mianowicie limfocytów T CD4+. Cykle infekcji są ustawione w komórkach CD4 w tkance limfatycznej.

limfocyty T są głównym celem HIV. Są to komórki wydzielające cytokiny, które dostarczają sygnałów do kontrolowania odpowiedzi immunologicznej., Bez nich odpowiedź immunologiczna nie może funkcjonować

w pierwszych dniach po zakażeniu HIV jest w stanie replikować się do bardzo wysokiego poziomu, podczas gdy układ odpornościowy uczy się radzić sobie z nim. Stężenie CD4 + we krwi spada, a stężenie wirusa osiąga szczyt po około 21 dniach od zakażenia. Populacja komórek CD4 w jelitach jest szczególnie poważnie zagrożona na wczesnym etapie. Jednak odpowiedź immunologiczna na wirusa rozwija się po pewnym czasie, a poziom wirusa we krwi spada do poziomu w stanie stacjonarnym., Niestety odpowiedź immunologiczna nie jest w stanie całkowicie kontrolować zakażenia i replikacja wirusa trwa w tkance limfatycznej. W miarę upływu czasu odporność przeciwwirusowa zaczyna zawodzić, a poziom wirusów zaczyna ponownie rosnąć, a osoba ulega infekcji.

pogorszenie jest związane z utratą komórek CD4+:

dlaczego komórki T obumierają?

1. Produktywne zakażenie komórki wirusem powoduje śmierć komórki wraz z uwolnieniem nowych wirionów potomnych.
2 . Liza zainfekowanych komórek przez CTLs gospodarza.
3., Apoptoza (aktywacja wywołała śmierć komórki) niezakażonych komórek.

w interesie pacjenta leży skuteczne zabijanie CTL zainfekowanych komórek. Jeśli układ odpornościowy może zabić zainfekowane komórki przed uwolnieniem nowych wirusów potomnych, produkcja wirusów jest mniej wydajna, a poziomy wirusa są niższe.
dlatego pacjenci z silną odpowiedzią CTL mają niższe miano wirusa i przeżywają dłużej. Pacjenci ze słabą odpowiedzią CTL mają wyższe miano wirusa i przeżywają krócej.,
umierające komórki T zastępuje się de novo syntezą nowych komórek T w grasicy lub podziałem komórek dojrzałych w narządach limfatycznych. Tylko wtedy, gdy zdolność układu odpornościowego do zastąpienia martwych komórek T Nie, T komórki numery zaczynają spadać.

aktywacja immunologiczna sprzyja progresji choroby. Jest to spowodowane trwającą replikacją wirusa i atakami immunologicznymi w tkance limfatycznej, która uszkadza delikatną sieć komórek odpornościowych. Integralność tej sieci ma kluczowe znaczenie dla skutecznego funkcjonowania układu odpornościowego., Gdy to zaczyna zawodzić, komórki otrzymują nieprawidłowe sygnały prowadzące do:
nieprawidłowej aktywacji i śmierci (niezakażonych komórek) przez apoptozę
upośledzenie funkcji pozostałych komórek
brak regeneracji nowych komórek

aktywacja immunologiczna jest pogarszana przez fakt, że tkanka limfoidalna jelita jest zubożona na wczesnym etapie klinicznego przebiegu infekcji, a błona śluzowa uniemożliwiająca wejście produktów bakteryjnych z jelit jest zagrożona. Produkty te mogą dotrzeć do układowych narządów limfatycznych, takich jak węzły chłonne i śledziona i wywoływać miejscowe reakcje zapalne.,

zakażenie u niemowląt

źródłem zakażenia jest zwykle matka. Około jedna trzecia dzieci urodzonych przez matki zakażone wirusem HIV zostanie zakażona, chyba że matka i dziecko otrzymają profilaktykę przeciwretrowirusową. Najbardziej ryzykowny czas na transmisję jest podczas porodu, ale w macicy transmisji może również wystąpić, jak również po porodzie transmisji podczas karmienia piersią. Ze względu na niedojrzałe reakcje immunologiczne, około połowa zakażonych niemowląt nie ma fazy klinicznego opóźnienia, ale zamiast tego rozwija się postępująca choroba i umiera w pierwszym roku życia., Pozostałe przeżywają okres utajony i mogą przetrwać 5-10 lat lub dłużej. Do objawów zakażenia HIV u dzieci należą:
niewydolność krążenia, limfadenopatia, biegunka, zakażenia oportunistyczne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie przyuszne itp. Gruźlica, Pneumocystis jiroveci i CMV są bardzo częstymi zakażeniami oportunistycznymi, które powodują śmierć dzieci zakażonych wirusem HIV w pierwszym roku życia. W Republice Południowej Afryki HAART rozpoczyna się zaraz po postawieniu diagnozy u niemowląt.,

Diagnostyka laboratoryjna i monitoring

serologia

podstawą diagnostyki jest wykrywanie swoistych przeciwciał HIV. IgG rozwija się 4-6 tygodni po ekspozycji i pozostaje wykrywalny przez całe życie. Ponieważ wszystkie osoby stają się przewlekle zakażone, obecność swoistego przeciwciała HIV wskazuje na zakażenie.
istnieją dwie sytuacje, w których konieczne może być przeprowadzenie dalszych badań w celu potwierdzenia diagnozy:
(a) wczesna infekcja – okres po ekspozycji przed wykryciem przeciwciał (czasami określany jako okres „okienkowy”).,
(b) Niemowlęta matek zakażonych HIV: wszystkie mają biernie nabyte przeciwciała swoiste dla HIV, ale tylko 10-40% jest zakażonych. Zanik tego przeciwciała może trwać od 12 do 18 miesięcy.

w takich przypadkach konieczny jest bardziej bezpośredni sposób wykazania obecności wirusa HIV, a mianowicie wykrycie samego wirusa:

bezpośrednie wykrycie wirusa

1. Wirusowy antygen p24 w surowicy-jest to przydatny marker wczesnego zakażenia. Pojawia się we krwi 3-5 tygodni po ekspozycji i staje się wykrywalny około 6 dni przed przeciwciałem (w tzw. okresie okienkowym.,) Po pojawieniu się przeciwciał antygen p24 jest zwykle usuwany.
dawcy krwi, pacjenci z urazami igłą i dawcy narządów są rutynowo badani pod kątem zarówno antygenu p24, jak i przeciwciał HIV. W dzisiejszych czasach wiele laboratoriów (w tym nasze własne) stosuje kombinację testu na przeciwciało/antygen HIV jako podstawowy test przesiewowy HIV.

2. Wykrywanie genomu wirusa (proviral DNA lub wirusowego RNA) przez PCR: jest to bardzo wrażliwy wskaźnik zakażenia. PCR staje się dodatni około 2 tygodni po zakażeniu i pozostaje dodatni przez cały okres zakażenia., Jest to test z wyboru do potwierdzenia zakażenia u niemowląt matek HIV dodatnich

3. Hodowla wirusa z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Jest to trudne i nie rutynowo robione.

markery postępu choroby:
dają wyobrażenie o stadium zakażenia i są również przydatne do monitorowania odpowiedzi na leki przeciwwirusowe:
liczba CD4, całkowita liczba limfocytów
poziom wirusowego RNA w osoczu

leczenie farmakologiczne i profilaktyka

nie ma lekarstwa na HIV., Jednak w ostatnich latach opracowano szereg leków anty-HIV, które zakłócają określone etapy cyklu replikacji wirusa. Stosowane w połączeniu zatrzymują replikację wirusa i mogą przedłużyć życie zakażonych osób. W celu zahamowania replikacji wirusa HIV konieczne jest jednoczesne podawanie co najmniej trzech leków (HAART). Dzieje się tak, ponieważ lekooporność rozwija się bardzo szybko, jeśli są one stosowane samodzielnie. Niestety leki te muszą być brane na całe życie, aby utrzymać supresję wirusa. Mają również toksyczne skutki uboczne, a odpowiedź na terapię musi być starannie monitorowana., Trzy klasy leków przeciwretrowirusowych są stosowane w południowoafrykańskich programach leczenia sektora publicznego:
nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
inhibitory proteazy

Więcej informacji na temat leczenia przeciwretrowirusowego można znaleźć w wykładach.,

profilaktyka

krótkie kursy leków przeciwretrowirusowych były skutecznie stosowane w celu zapobiegania zakażeniu wirusem HIV po ekspozycji:
Niemowlęta matek zakażonych wirusem HIV: wykazano, że różne kombinacje leków przeciwretrowirusowych podawanych matce i dziecku w okresie okołoporodowym zmniejszają przenoszenie się na dziecko.
urazy związane z ukłuciem igłą: częstość przenoszenia wynosi 0,3%; można ją zmniejszyć o 80%, jeśli AZT zostanie podany narażonej osobie w ciągu 2 godzin od narażenia. Kombinacje 3 różnych leków podawanych przez 28 dni są rutynowo stosowane w Republice Południowej Afryki, aby zapobiec tym transmisjom.,
gwałt – Antyretrowirusy należy podawać poszkodowanemu przez 28 dni. Nie przeprowadzono badań na ludziach w celu udowodnienia ich skuteczności, ale wykazano ich skuteczność w modelach zwierzęcych.

perspektywy szczepienia

opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko HIV jest prawdopodobnie jeszcze kilka lat. Trudność polega na tym, że tradycyjne podejścia nie działają. Dzieje się tak, ponieważ obecność przeciwciał swoistych dla HIV we krwi nie zapobiega zakażeniu., Istnieją różne przyczyny tego stanu rzeczy:

1. istnieje duża zmienność antygenów obwiedniowych w wielu podtypach HIV, które są powszechne na całym świecie.
2. swoiste przeciwciało może w rzeczywistości nasilać infekcję, ponieważ wirus pokryty przeciwciałem może wiązać się z receptorami Fc na powierzchni komórek wrażliwych.
3. glikoproteina otoczkowa gp120 jest silnie glikozylowana, co maskuje białko, dzięki czemu przeciwciała nie mogą się z nim wiązać.
4. 4. Krytyczne epitopy na gp120 są ukryte i są narażone tylko wtedy, gdy białko zmienia kształt w czasie fuzji z komórką.,

niemniej jednak badania zmierzają do zidentyfikowania nowych sposobów prezentacji antygenów HIV układowi odpornościowemu. W celu ochrony osoby przed zakażeniem wirusem HIV uważa się, że szczepionka musiałaby wytworzyć silną, swoistą odpowiedź immunologiczną w miejscu wejścia wirusa do organizmu, czyli na powierzchni błony śluzowej.