Streszczenie

nagły zmysłowy ubytek słuchu może występować jako objaw w układowych chorobach autoimmunologicznych lub może występować jako zaburzenie pierwotne bez udziału innych narządów (autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego). Rozpoznanie autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego jest nadal oparte na cechach klinicznych, a do tej pory konkretne testy diagnostyczne nie są dostępne., Zgłaszamy przypadek obustronnej nagłej utraty słuchu, szumu w uszach, intensywnych rotacyjnych zawrotów głowy i nudności u pacjentki, w której objawy kliniczne, oprócz podwyższonego poziomu krążących kompleksów immunologicznych, przeciwciał antytyroglobulinowych i obecności haplotypu HLA A1-B8-DR3, pozwoliły nam postawić hipotezę o autoimmunologicznej chorobie ucha wewnętrznego. Cyklosporyna – leczenie immunosupresyjne, oprócz sterydów, wspomagało regenerację słuchu, która następowała stopniowo wraz z normalizacją funkcji słuchu po pięciomiesięcznym leczeniu., Cyklosporyna-A może być zaproponowana jako opcja terapeutyczna w przypadku autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego, pozwalająca na zawiesinę kortykosteroidów, które w dużych dawkach narażają pacjentów na potencjalnie poważne działania niepożądane.

1. Wprowadzenie

nagły sensoryczno-nerwowy ubytek słuchu (SSNHL) jest definiowany jako ubytek 30 dB lub więcej przy jednej lub więcej częstotliwościach w okresie 3 dni lub krótszym; jest to frustrujący i przerażający stan, zwłaszcza jeśli ubytek słuchu jest obustronny., Chociaż mechanizmy naczyniowe i wirusowe były zaangażowane w etiologię SSNHL, odnotowano wysoką częstość występowania miana autoprzeciwciał w przypadkach obustronnego SSNHL, prawdopodobnie sugerując podstawowy proces autoimmunologiczny . Prezentujemy tutaj przypadek obustronnego SSNHL związanego z zaangażowaniem autoprzeciwciał w obecności pewnego haplotypu ludzkiego antygenu leukocytów (HLA), superhaplotypu HLA A1-B8-DR3.

2. Opis przypadku

28-letnia kobieta zgłoszona do naszej kliniki skarży się na obustronny ubytek słuchu, szumy uszne, intensywne rotacyjne zawroty głowy i nudności., Poinformowała, że w ciągu ostatnich dwóch tygodni doświadczyła 2 epizodów zawrotów głowy trwających kilka godzin z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami, pełnią w prawym uchu i bólem w obu uszach. Tomografia i rezonans w normie.

po przyjęciu badania otoneurologiczne wykazały oczopląs poziomy z fazą szybką w lewo. Otoskopia w normie., Audiogram toniczny wykazał obustronny ubytek słuchu czuciowo-nerwowego, większy w prawym uchu (ryc. 1); W prawym uchu ubytek słuchu był umiarkowany z pogorszeniem przy wysokich częstotliwościach; w lewym uchu ubytek słuchu był łagodny również z pogorszeniem przy wysokich częstotliwościach. Pacjentowi podawano dożylnie kortykosteroidy i leki rozszerzające naczynia krwionośne. Badania laboratoryjne / immunologiczne wykazały prawidłowy poziom C3, C4 dopełniacza, podwyższony poziom krążących kompleksów immunologicznych (5,4 mgEq/mL, ref. wartości 4), wysokie stężenie immunoglobulin IgE w surowicy (560 J. M./mL, ref., wartości 10-100), oraz prawidłowe immunoglobuliny IgA, IgM i IgG w surowicy. Testy czynnościowe tarczycy (FT3, FT4 i TSH) i przeciwciała przeciw peroksydazie przeciwtarczycowej (anty-TPO) były prawidłowe, podczas gdy autoprzeciwciała przeciwtyroglobulinie (anty-TG) były podwyższone (240 J.M./mL, ref. wartości 0-115). Elektroforeza białek nie miała anomalnych frakcji. Badania krwi w kierunku autoimmunizacji, takie jak FTA dla kiły, HbA1c dla cukrzycy, HBsAg i anty-HCV i-HIV były negatywne. Morfologia, Ferrytyna, ESR, CRP, ANA, Rf, c-ANCA, p-ANCA,przeciwciała antykardiolipiny G, M były w normie., Pełne badanie krzepnięcia krwi (fibrynogen, ATIIII, APCR, antykoagulant tocznia I PT, aPTT) było prawidłowe.

dwa dni po rozpoczęciu leczenia zawroty głowy całkowicie ustąpiły. Jednak pacjentka skarżyła się, że nie ma poprawy słuchu w prawym uchu, podczas gdy zgłosiła poprawę w lewym uchu.

w dziesiątym dniu leczenia elektronystagmografia wykazała oczopląs poziomy w lewo i w dół tylko z zamkniętymi oczami pacjenta; z otwartymi oczami oczopląs ten zniknął., Test kaloryczny wykazał łagodne (18%) jednostronne niedowłady w prawo i 100% przewaga kierunkowa w lewo. Vemp były obecne tylko po lewej stronie.

miesiąc później, przy wypisie, pacjent zgłosił poprawę w lewym uchu, chociaż z przerywanym uczuciem pełności w prawym uchu. Jednak audiogram toniczny (Rysunek 1) wykazał poprawę po obu stronach, przy prawie wszystkich częstotliwościach.,

nasz pacjent został oznaczony jako HLA-A*, -B*, -C* i-DRB1* za pomocą dostępnego na rynku zestawu (Dynal Invitrogen Corporation) przy użyciu metody primerów specyficznych dla sekwencji amplifikacji reakcji łańcuchowej polimerazy. Typowanie HLA ujawniło allele A*01/24, B*08/44, Cw*04/07 i DRB1*03/11. Metyloprednizolon podawano w dawce 64 mg / dobę przez jeden miesiąc, a następnie stopniowo zmniejszano dawkę w okresie pięciu miesięcy., Cztery miesiące po rozpoczęciu leczenia steroidami i na podstawie badań immunologicznych w sekcji Immunologii Klinicznej pacjent rozpoczął leczenie cyklosporyną-A w dawce 175 mg / dobę w skojarzeniu z metyloprednizolonem w dawce 16 mg/dobę.

dwumiesięcznik kliniczny i laboratoryjny, wprowadzony w celu wykrycia jakichkolwiek skutków ubocznych cyklosporyny-a, ujawnił prawidłową czynność nerek i wątroby oraz brak działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego., Po pięciomiesięcznym leczeniu skojarzonym cyklosporyną A i metyloprednizolonem, poprawa kliniczna związana z brakiem stanu zapalnego, normalizacja przeciwciał anty-TG i brak krążących kompleksów immunologicznych pozwoliła na zwężenie steroidów (do 16 mg / dobę). Cyklosporyna-poziom stężenia w surowicy pozwalał na dalsze zmniejszenie dawki cyklosporyny (125 mg / dobę).

rok po rozpoczęciu leczenia pacjent nie miał żadnych skarg. Audiogram toniczny (Rysunek 1) pokazuje normalne progi słuchu po obu stronach dla wszystkich częstotliwości z wyjątkiem 8 KHz, gdzie następuje spadek poziomu 70 dB.,

3. Dyskusja

podstawową funkcją cząsteczek HLA jest udział w prezentacji antygenu, prowadzący do aktywacji komórek T i produkcji przeciwciał z komórek B w celu oczyszczenia czynników zakaźnych i złośliwej tkanki własnej oraz zapobiegania autoimmunizacji poprzez negatywną selekcję autoreaktywnych komórek T. Badania populacyjne wykazały, że predyspozycje do prawie wszystkich ludzkich chorób autoimmunologicznych są związane z genami HLA, przede wszystkim genami klasy II, odgrywającymi kluczową rolę w specyficznej odpowiedzi immunologicznej i równolegle związanymi z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi.,

trzy haplotypy II klasy HLA wyróżniają się jako najbardziej podatne na autoimmunologię czynniki genetyczne: HLA-DQ2/DR3, HLADQ6/DR2 i HLA-DQ8 / DR4. Te trzy haplotypy stanowią prawie 90% wszystkich chorób autoimmunologicznych, podczas gdy w badaniach populacji kaukaskiej występują one z największą częstotliwością, co sugeruje, że prawdopodobnie miały kluczowe znaczenie dla przetrwania gatunku.,

najczęstszym z tych haplotypów jest HLA A1-B8-DR3, występująca z częstością około 7% u Europejczyków rasy kaukaskiej i związana z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi, w tym cukrzycą typu 1, reumatoidalnym zapaleniem stawów i autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy . Powyższy superhaplotyp wydaje się również wpływać na kilka aspektów odpowiedzi immunologicznej, zmieniając równowagę wytwarzanych cytokin . Według innych badaczy, najistotniejsza nierównowaga dotyczy odpowiedzi komórek pomocniczych typu 1 T, które są zmniejszone w przeciwieństwie do odpowiedzi typu 2., W szczególności profil pomocnika typu 2 t odgrywa ważną rolę w manifestacjach autoimmunologicznych u nosicieli przez zwiększoną spontaniczną apoptozę limfocytów krwi i zwiększoną produkcję niektórych autoprzeciwciał . Inne badania na nośnikach A1-B8-DR3 wskazują na niższe stężenia IgG (IgG2) w surowicy, co powoduje wolniejszy klirens czynnika zakaźnego, a tym samym jego utrzymującą się obecność. Może to pozwolić na przedłużoną produkcję autoprzeciwciał i większe ryzyko reakcji krzyżowych .,

do tej pory jedynym badaniem, w którym haplotyp HLA A1-B8-DR3 próbowano powiązać z chorobami ucha wewnętrznego, było badanie Bernstein et al., ; w tym badaniu 14% ze 111 pacjentów cierpiących na choroby ucha wewnętrznego, takie jak choroba Ménière ' a, wyraziło haplotyp HLA A1-B8-DR3 w przeciwieństwie do tylko 7% populacji ogólnej; doszli do wniosku, że te geny HLA mogą być przyczyną nieprawidłowego mechanizmu układu odpornościowego, który może prowadzić do rozwoju autoprzeciwciał, krążących kompleksów immunologicznych, zmniejszenia klirensu kompleksu immunologicznego i obniżonej funkcji komórek T, które ostatecznie wpływają na ucho wewnętrzne.,

zgodnie z kilkoma badaniami , haplotypy II klasy HLA, takie jak HLA-DRB1 i-DQB1, stwierdzono znamienny wzrost u pacjentów z SSNHL. Ponadto obecność alleli klasy II HLA została wykorzystana jako genetyczny marker w rokowaniu u pacjentów cierpiących na SSNHL; allele HLA-DQA1 * 01 i-DQB1 * 06 prognozują dobre rokowanie u pacjentów z SSNHL; przeciwnie, allele HLA-DRB1*14, -DQA1*03 i-DQA1*05 są związane ze słabym odzyskiem z SSNHL . Ostatecznie stwierdzono, że allel klasy i HLA-Cw*07 jest ściśle związany z chorobą Ménière ' a .,

nasze badanie po raz pierwszy wykazało związek SSHL z haplotypem HLA A1-B8-DR3, wspierającym immunologiczną teorię patogenezy SSHL. Donoszono już, że SSHL może być objawem ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej, takiej jak ziarniniak Wegenera, nawracające zapalenie polichromii, zespół Sjögrena, guzowate zapalenie wielostawowe, toczeń rumieniowaty układowy lub choroba Behçeta ., Nagły sensoryczno-nerwowy ubytek słuchu należy odróżnić od szybko postępującego obustronnego ubytku słuchu, który występuje w trakcie dłuższym niż 3 dni i w ciągu 3 miesięcy ; jest to również choroba ucha wewnętrznego z udziałem autoimmunologii, która skutecznie reaguje na leczenie steroidami i jest spowodowana przez autoprzeciwciała przeciwko endogennym antygenom, powodując uszkodzenie tkanek audiovestibular .,

ponieważ obustronne SSHL może być pochodzenia autoimmunologicznego, leczenie oparte na steroidach jest zalecane jako standardowa procedura terapeutyczna przez okres co najmniej 4 tygodni, a następnie leczenie drugiej fazy 18 tygodni ze zmniejszającymi się dawkami . Ważne jest, aby zwrócić uwagę na udział kortykosteroidów w leczeniu awaryjnym. Zidentyfikowano receptory kortykosteroidów w tkankach ślimakowych i przedsionkowych modeli zwierzęcych, które doprowadziły do leczenia ludzkich chorób autoimmunologicznych za pomocą kortykosteroidów wewnątrzobjawowych lub ogólnoustrojowych ., U pacjentów z SSHL obserwowano wysokie stężenia C3, C4 i C1q, co może wskazywać pacjentów, którzy reagują na leki przeciwzapalne typu kortykosteroidowego . Głównym działaniem kortykosteroidów w SSHL byłoby zablokowanie wytwarzania przeciwciał, interleukin (IL-2, IL-3, IL-4, IL – 5, IL-6), TNF-α i IFN-γ oraz zmniejszenie procesu limfoproliferacyjnego .,

Cyklosporyna-a, hamując syntezę limfocytów T różnych cytokin (w szczególności IL-2, IL-4) i indukując zmniejszenie ekspresji ligandu CD40, odpowiada za hamowanie interakcji komórek T I B oraz dalsze zmniejszenie produkcji przeciwciał ., Wprowadzenie cyklosporyny-A do leczenia steroidami przez 5-miesięczny kurs może mieć, podobnie jak w naszym przypadku cierpiącym na obustronne SSHL, długotrwały korzystny efekt z kliniczną poprawą związaną z brakiem zapalenia, normalizacją autoprzeciwciał i brakiem kompleksów immunologicznych, które mogą być utrzymywane przy minimalnej dawce steroidu i cyklosporyny (w naszym przypadku 12 mg/dzień i 125 mg/dzień lub 125 mg / dzień).).