Streszczenie

Tło. Twardzina układowa (SSc) i zlokalizowane twardzina (LoS) są dwie różne choroby, które mogą mieć pewne cechy. Oceniliśmy relacje między SSc i LoS w naszej serii przypadków pacjentów SSc. Metody. Przeanalizowaliśmy zapisy kliniczne 330 pacjentów SSc, aby znaleźć ewentualne wystąpienie obu chorób. Wyniki. U ośmiu (2,4%) kobiet zdiagnozowano obie te choroby w historii klinicznej., U sześciu pacjentów przed rozpoznaniem SSc wystąpiło LoS; w 4/6 przypadków obecność autoprzeciwciał obserwowano przed rozpoznaniem SSc. Ogólnie mediana czasu między diagnozą LoS i SSc wynosiła 18 (zakres 0-156) miesięcy. Wnioski. LoS i SSc są dwoma odrębnymi jednostkami klinicznymi, które mogą współistnieć. Ponadto, jak anegdotycznie donoszono w populacjach pediatrycznych, zasugerowaliśmy możliwy rozwój SSc u dorosłych pacjentów z LoS, szczególnie w obecności zjawiska Raynauda lub przeciwciał przeciwjądrowych przed wystąpieniem SSc.

1., Wprowadzenie

twardzina układowa (SSc) jest chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się różnym stopniem zwłóknienia skóry i zajęciem narządów trzewnych. Etiologia SSc pozostaje niejasna; choroba wydaje się być wynikiem wieloetapowego i wieloczynnikowego procesu, w tym zmian układu odpornościowego, pod wpływem czynników genetycznych i egzogennych (toksycznych lub zakaźnych).,

Morphea, znany również jako zlokalizowane twardziny (LoS), jest charakterystyczną chorobą zapalną obejmującą skórę i tkankę podskórną, charakteryzującą się nadmiernym odkładaniem kolagenu, który ostatecznie prowadzi do zwłóknienia. W odróżnieniu od SSc, zjawisko Raynauda, typowe autoprzeciwciała i zaangażowanie trzewne są na ogół nieobecne.

częstość występowania LoS wynosi około 0,3 do 3 przypadków na 100 000 mieszkańców/rok ., Występuje u kobiet rasy kaukaskiej, stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 2-4/1, podobnie rozpowszechnienie u dzieci i dorosłych, ze szczytem w piątej dekadzie życia u dorosłych, podczas gdy 90% dzieci diagnozuje się w wieku od 2 do 14 lat .

etiologia LoS jest nieznana, nawet jeśli prawdopodobnym powodem jest uszkodzenie naczyń, które prowadzi do zwiększenia produkcji kolagenu i zmniejszenia jego zniszczenia .,

zmiany morfologiczne płytki mają początkowy stan zapalny (lub aktywny) od rumieniowatych do liliowych ciemnych plam lub płytek; z czasem centrum staje się białe i sklerotyczne, a granice przybierają charakterystyczny „liliowy pierścień.”Po zakończeniu fazy aktywnej można znaleźć białe płytki sklerotyczne z hiperpigmentacją postzapalną. LoS jest klasyfikowany według prezentacji klinicznej: najczęściej stosowaną klasyfikacją w literaturze jest „klasyfikacja kliniczna Mayo”.,

morfea płytkowa jest najczęściej występującą postacią u dorosłych, w przeciwieństwie do morfei liniowej, która jest bardziej powszechna u dzieci i często objawia się zwłóknieniem tkanek leżących aż do kości. Tkanka podskórna i powięź mięśniowa są ukierunkowane przez morfeę głęboką. W końcu morfea uogólniona i pęcherzowa są rzadkimi jednostkami klinicznymi .,

chociaż LoS jest znany jako choroba dermatologiczna, w literaturze opisano również możliwość zaangażowania trzewnego, w przypadku pokrywania się z innymi chorobami autoimmunologicznymi lub jako możliwą ewolucję w kierunku postaci ogólnoustrojowej; ta ostatnia możliwość została opisana anegdotycznie w przypadkach pediatrycznych .

pomimo odrębnych jednostek klinicznych, SSc i LoS obecne są analogowe wyniki histopatologiczne ; ponadto obecność autoprzeciwciał lub zjawiska Raynauda (RP) można zgłaszać również w LoS ., W tej perspektywie mogą one reprezentować dwie kończyny tego samego spektrum choroby.

celem naszego badania była retrospektywna ocena dużej kohorty SSc w celu zbadania zależności między SSc a LoS.

2. Pacjenci i metody

od stycznia 2003 r.do lipca 2017 r. przebadaliśmy retrospektywnie 330 pacjentów spełniających kryteria ACR / EULAR dla SSc odnoszące się do naszego uniwersyteckiego Oddziału Reumatologicznego.

ewentualna koegzystencja diagnozy LoS i SSc została przeszukana dla każdego pacjenta w dokumentacji medycznej., Funkcje kliniczne, laboratoryjne i instrumentalne były dostępne dla wszystkich pacjentów, od pierwszej wizyty w naszym centrum referencyjnym i przez cały okres obserwacji. U każdego pacjenta zarejestrowano opis stwardnienia skórnego w celu wczesnego rozpoznania SSc lub udokumentowania postępu stwardnienia skórnego.

w przypadku LoS zmiany zostały opisane pod względem liczby, miejsca lokalizacji, aspektów makroskopowych i cech histologicznych uzyskanych w wyniku biopsji skóry, która jest rutynowo przepisywana nowym pacjentom., W takich przypadkach skierowanie do naszego Centrum zostało wskazane przez dermatologa, który jako pierwszy ocenił badanych.

zawsze zgłaszano objawy ogólnoustrojowe i przedmiotowe wskazujące na SSc, takie jak obecność RP lub akrocyjanozy, teleangiektazje lub kalcynoza, zajęcie trzewne, takie jak śródmiąższowa choroba płuc lub dyskinezy przełyku. W zapisach uwzględniono również zaburzenia skóry odmienne od morfei.

rutynowo rejestrowano laboratoryjne badania krwi, w tym szybkość sedymentacji erytrocytów, białko C-reaktywne, morfologię krwi, ocenę czynności wątroby, nerek i tarczycy., Ponadto wykonano spirometrię, dyfuzję płuc w celu wykonania testu tlenku węgla, tomografię komputerową klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości, echokardiografię, wideokapilaroskopię paznokciową i RTG przełyku u wszystkich pacjentów na początku i w trakcie obserwacji, zgodnie ze stanem klinicznym pacjentów.

odnotowano możliwe egzogenne czynniki toksyczne, takie jak palenie papierosów, narażenie zawodowe i środowiskowe oraz ewentualną obecność chorób współistniejących.

wreszcie zarejestrowano terapie stosowane zarówno w twardzinie lokalnej, jak i układowej.

3., Wyniki

w sumie u 8/330 (2,4%) pacjentów z SSc obserwowano również LoS (Tabela 1). Sześć pacjentek z SSc (1,8%) miało w wywiadzie klinicznym LoS przed rozpoznaniem SSc (wszystkie z ograniczonym podtypem SSc). Średni wiek w momencie wystąpienia LoS w tych 6 przypadkach wynosił 43,5 roku, a średni odstęp czasu między diagnozą Los i SSc wynosił 18 (zakres 0-156) miesięcy.,v>

u pozostałych 2 pacjentów z SSc (50 F, 70 F) doszło do wystąpienia LoS po 5 i 10 latach obserwacji, odpowiednio w okolicy tułowia i lewej części przedtrzonowej; u obu pacjentów stwierdzono dodatni wynik antycentromerowy i ograniczoną podgrupę SSc skóry.

biopsje skóry potwierdziły diagnozę LoS, wykazując niespecyficzne nacieki zapalne, odkładanie się włókien kolagenowych i stwardnienie skóry właściwej.,

U 6 pacjentów z LoS przed SSc, RP poprzedzał LoS w 2 przypadkach, odpowiednio po 48 i 4 miesiącach; u pozostałych 4 pacjentów RP wystąpił po los, wraz z innymi objawami ogólnoustrojowymi SSc.

zajęcie skóry reprezentowane było przez plamy stwardnienia skóry zlokalizowane w kończynach, tułowiu lub twarzy; w jednym przypadku odnotowano liniowy LoS. Pojedyncze zmiany stwierdzono u 3/6 pacjentów, natomiast w pozostałych przypadkach występowały liczne zmiany.

u wszystkich pacjentów rozpoznano ograniczone przez skórę SSc., W czasie obserwacji u 4/8 pacjentów wystąpiły owrzodzenia na opuszkach palców (blizny wżerowe i owrzodzenia na kalcynozie), u 4/8 przełyku potwierdzono testem jaskółki baru i tylko u 1/8 śródmiąższowej choroby płuc. Nie zgłoszono żadnych czynności serca ani nerek; ponadto 5/8 pacjentów skarżyło się na artromyalgias przy braku zapalenia stawów lub zapalenia mięśni.

u wszystkich chorych wykonano videokapilaroskopię paznokciową potwierdzającą typowy wzorzec SSc u 6/8 chorych (wzorzec aktywny U 3, wzorzec wczesny U 3 chorych).,

u wszystkich pacjentów wykryto przeciwciała przeciwjądrowe w surowicy: 4 przeciwcukrzycowe, 2 przeciwjądrowe, 1 przeciw Scl70 i 1 Ana. Co ciekawe, dodatni wynik ANA zaobserwowano u 4/6 pacjentów z LoS przed rozpoznaniem SSc.

żaden pacjent nie zgłaszał narażenia na substancje toksyczne lub palenie papierosów; autoimmunologiczne zapalenie tarczycy było współistniejące u 2/8 pacjentów.

ostatecznie nie zastosowano miejscowego leczenia LoS, podczas gdy podawano niskie dawki ogólnoustrojowych steroidów.

4., Dyskusja

w niniejszym badaniu oceniliśmy retrospektywnie dużą kohortę pacjentów z SSc, aby znaleźć przypadki, które również przedstawiały LoS; stwierdzono ośmiu pacjentów (2,4%).

LoS i SSc są dwoma odrębnymi jednostkami klinicznymi, które mogą mieć wspólne pewne cechy, takie jak wyniki histopatologiczne w skórze i możliwa obecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych. W tej perspektywie mogą one reprezentować dwa końce unikalnego spektrum choroby .,

LoS i SSc nie mogą być różnicowane za pomocą badania histopatologicznego, ponieważ mają te same aspekty: limfocytowy naciek okołonaczyniowy w siateczkowej skórze właściwej i obrzęk komórek śródbłonka we wczesnej fazie, a następnie pogrubione wiązki kolagenu infiltrujące całą skórę właściwą i rozszerzające się w podskórny tłuszcz w późnej fazie, z utratą gruczołów eksrynowych i naczyń krwionośnych oraz „pułapkowanie tłuszczu.”Dlatego biopsja skóry nie pozwala na rozpoznanie różnicowe per se; odwrotnie, globalna ocena obrazu klinicznego jest fundamentalna dla rozpoznania., LoS charakteryzuje się brakiem sclerodactyly, RP i nailfold zmian kapilarnych; ponadto, nawet jeśli pacjenci z LoS zwykle mają niespecyficzne objawy ogólnoustrojowe, takie jak złe samopoczucie, zmęczenie, bóle stawowe i mięśniaki, a także obecność autoprzeciwciał, typowe cechy zaangażowania trzewnego SSc są nieobecne .

nawet jeśli przebieg LoS jest zwykle łagodny, z powolnym ustępowaniem zmian skórnych, istnieją dane w literaturze sugerujące, że LoS nie jest chorobą wyłącznie skórną ., Istnieją dowody możliwego zaangażowania narządów wewnętrznych i związku z innymi chorobami tkanki łącznej, a ewolucję w kierunku SSc odnotowano w populacji pediatrycznej .

w tym badaniu udokumentowaliśmy Bliski początek LoS i SSc U 3 pacjentów oraz pozorną „ewolucję” Z LoS do SSc w pozostałych 3 przypadkach. Niemniej jednak pojawienie się LoS po diagnozie SSc (2 naszych pacjentów i inni opisani w literaturze) podnosi hipotezę o zwykłym współistnieniu LoS i SSc., Obecność RP i dodatniego stężenia Any w surowicy lub typowych zmian wideokapilaroskopowych można uznać za” czerwone flagi ” wystąpienia SSc u pacjentów z LoS, zgodnie z tym, co opisano w literaturze dotyczącej populacji pediatrycznej .

Co ciekawe, w naszym badaniu u 4/6 osób przed rozpoznaniem SSc stwierdzono dodatni wynik anafilaktyczny. W przeciwnym razie obecność wzoru twardziny w wideokapilaroskopii była użytecznym stwierdzeniem dla sformułowania diagnozy SSc .

współistnienie SSc i LoS opisano już u 3,2–6,7% pacjentów z SSc . Toki i in., stwierdzono 9 przypadków (M/F 3/6) utraty ze 135 pacjentów z SSc, a 6 było an-ujemnych. W badaniu przeprowadzonym przez Maricq tylko 1 z 12 przypadków rozwinęło SSc 6 miesięcy po wystąpieniu morfei, podczas gdy 2 choroby występowały współcześnie u innych 4 pacjentów; we wszystkich tych przypadkach opisano ograniczoną podgrupę SSc. Chen i in. opisał 8 pacjentów z losem spośród 220 przypadków SSc, A U 3 pacjentów LoS poprzedzał wystąpienie SSc. Ponownie, ujemna ANA była znacząco rozpowszechniona u osób nakładających się na siebie., Co ciekawe, biorąc pod uwagę wszystkie opisane w literaturze przypadki SSc/LoS oraz 8 naszych pacjentów, zestawy los i SSc są na ogół bardzo bliskie(średni czas różnicy LoS-SSc: lata; ryc. 1). Rzeczywiście, występowanie dwóch lub więcej odrębnych zaburzeń autoimmunologicznych sugeruje obecność wspólnego tła skłonnego do autoimmunizacji.,

rycina 1

graficzne przedstawienie początku LoS u 33 pacjentów (25 przypadków z literatury plus 8 przypadków) dotyczących wystąpienia SSc (kolorowe paski odpowiadają czasom między początkiem LoS i SSc). LoS może pojawić się przed lub po rozpoznaniu SSc, głównie w okresie od -5 do + 5 lat od wystąpienia SSc (27/33, 81,8%). Należy zauważyć, że u 5 pacjentów LoS i SSc prezentowały się współcześnie („”).,

z drugiej strony, prospektywne wieloośrodkowe badanie przeprowadzone na czterech francuskich akademickich oddziałach dermatologii, w tym 76 pacjentach z grupą kontrolną dopasowaną do morfei i 101 pacjentów z grupą kontrolną dopasowaną do wieku i płci, nie wykazało predykcyjnych objawów rozwoju SSc u pacjentów z LoS, w porównaniu z grupą kontrolną. Rzeczywiście, autorzy doszli do wniosku, że SSc i LoS nie są prawdopodobnie jako 2 podmioty należące do tego samego spektrum choroby.

główną granicą naszego badania jest niewielka liczba pacjentów, którzy przedstawili zarówno LoS, jak i SSc., Jednak współistnienie tych dwóch zaburzeń wydaje się dość rzadkie, dlatego trudno jest rekrutować duże serie przypadków. W związku z tym Wyniki tego wstępnego badania powinny zostać potwierdzone w wieloośrodkowych dużych badaniach kohortowych.

podsumowując, LoS i SSc są 2 odrębnymi jednostkami klinicznymi o pochodzeniu autoimmunologicznym i rzadko są ze sobą związane., Należy rozważyć możliwość wystąpienia SSc u pacjentów z LoS, szczególnie w przypadkach, w których występują cechy sugerujące rozwój SSc, takie jak RP, obecność autoprzeciwciał specyficznych dla SSc lub nieprawidłowości wideokapilaroskopowe; w tych przypadkach zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

konflikty interesów

wszyscy autorzy oświadczają, że nie występują konflikty interesów..

wkład autorów

Giuggioli Dilia i Colaci Michele równie przyczynili się do tego artykułu.,

podziękowania

wcześniejsza wersja tej pracy została zaprezentowana jako plakat na dorocznym Europejskim Kongresie Reumatologii, EULAR 2017, o tym samym tytule. Dlatego autorzy dziękują Dr Carmeli Esposito i dr Vincenzo Raimondo za ich naukowy wkład w realizację wspomnianego plakatu.