cyklooksygenaza (Cox) jest kluczowym enzymem w syntezie prostaglandyn poprzez utlenianie kwasu arachidonowego. Prostaglandyny pełnią zarówno funkcje związane z homeostazą różnych narządów, jak i bólem, stanem zapalnym i rozwojem nowotworów. W 1971 r. Sir John Wein zasugerował, że najważniejszym mechanizmem działania leków podobnych do aspiryny jest hamowanie biosyntezy prostaglandyn., Dziś wiemy, że aspiryna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne wpływają na działanie COX1. Wstępne badania wykazały, że aktywność COX może być zwiększona w aktywowanych komórkach i że aktywność ta nie jest całkowicie hamowana przez kortykosteroidy 2. Dowody te doprowadziły do odkrycia istnienia dwóch izoform Cox zwanych COX – 1 i COX-2., Chociaż obie cyklooksygenazy mają takie samo powinowactwo do kwasu arachidonowego i są w 90% homologiczne, mają różne powinowactwo do substratu i znajdują się w różnych miejscach w komórce. Istnieją również różnice w genach kodujących dwa enzymy.

cyklooksygenaza-1(COX-1)

COX-1 odgrywa ważną rolę w syntezie prostanoidów do celów fizjologicznych i reguluje takie funkcje, jak ochrona przewodu pokarmowego, homeostaza naczyniowa, hemodynamika nerek i funkcja płytek krwi., Gen COX-1 ma około 22 Kb, ma 11 eksonów i pochodzi z duplikacji bardzo przodków wspólnego genu. Znajduje się na chromosomie 9, a jego Region promotora nie ma pudełka TATA, ale zawiera wiele miejsc transkrypcji, co sugeruje, że jego Gen należy do rodzaju „genów podtrzymujących”. W komórce COX-1 zwykle znajduje się w cytoplazmie lub w pobliżu retikulum endoplazmatycznego. Chociaż COX-1 jest konstytutywnie wyrażany w wielu tkankach, jego wartości zmieniają się podczas rozwoju., Struktura białkowa obu enzymów jest podobna, z homologią ponad 90%. Masa cząsteczkowa COX-1 wynosi około 69,05 KDA, a badania krystalograficzne wykazały różnice strukturalne wynikające z sekwencji aminokwasowej. Jego struktura ma dwie domeny, ta, która wiąże się z błonami, składa się z czterech Helis, które tworzą kanał, który umożliwia przenikanie kwasu arachidonowego z błony do miejsca o aktywności enzymatycznej. W tym regionie znajdują się dwa miejsca aktywne, z których jedno katalizuje cyklooksygenację, a drugie utlenianie noo3, 4.,

cyklooksygenazy-2 (COX-2)

pomimo obecności szeregu izoformy Cox postulowane w połowie lat siedemdziesiątych, to dopiero na początku lat dziewięćdziesiątych, kiedy konkretne dowody zostały uzyskane, drugi izoformy Cox, że nie jest obecny, zwykle w komórce, ale szybko pojawia się ponownie po napromieniowaniu komórki środki i nieliniowe łańcuchy lub cytokin i reguluje produkcję Molecular $ + Structure$, które biorą udział w procesów nie zapalnych i fizjologicznych jak patológicos3, 5., Z tego powodu COX – 2 został nazwany formą indukcyjną, a COX-1 został nazwany formą konstytutywną 6. COX-2 ma mniejszy gen zlokalizowany na chromosomie 1, mierzy około 8,3 Kb i zawiera 10 eksonów. Jego Region promotora ma miejsca ligacji, o których wiadomo, że rozpoznają glukokortykoidy, interleukinę-6 i inne cytokiny7. W komórce COX-2 znajduje się głównie w regionie okołojądrowym i w błonie nuklearnej 4., Jego pojawienie się w komórkach może być stymulowane lub indukowane w wielu typach komórek4, w tym tych związanych z odpowiedzią zapalną, chociaż ostatnie badania wykazały, że jest konstytutywnie wyrażany w różnych punktach męskich i żeńskich narządów płciowych oraz podczas procesów związanych z owulacją, implantacją OWUL, indukcją porodu i rozmnażaniem. Ulega również ekspresji w różnych typach neuronów i bierze udział w transformacji nowotworowej, w tym przypadku poprzez mechanizmy odporności na zaprogramowaną śmierć (apoptozę)., Mechanizm działania w tych przypadkach polega nie tylko na hamowaniu prostaglandyn, ale także na wiązaniu lub zakłócaniu funkcji innych białek. Jego Masa cząsteczkowa wynosi 69,09 CD. Strukturalnie COX-1 i COX-2 są podobne, ale miejsce wiązania kwasu arachidonowego jest różne. COX-2 ma szerszy kanał, który umożliwia dostęp do większych NLPZ, które nie przenikną do kanału COX-1., Jego trójwymiarowa struktura składa się z trzech niezależnych jednostek: jednej podobnej do naskórkowego czynnika wzrostu 2, jednej na błonie i jednej zawierającej domeny enzymatyczne.

oprócz komentowanych różnic genów, dystrybucji, regulacji, ekspresji i struktury, oba enzymy są aktywowane przez inny bodziec, wykorzystują różne pule substratu i łączą się z różnymi fosfolipazami A2., W komórkach mysich, gdy aktywność COX-2 jest zablokowana, kwasu arachidonowego uwalnianego przez niektóre bodźce nie można przekształcić w prostaglandyny, nawet jeśli w komórce występuje aktywność COX-1.

cyklooksygenazy i przewód pokarmowy

PGE2 zmniejsza produkcję kwasu żołądkowego i prowadzi do rozszerzenia naczyń śluzowych. Ponadto zwiększa wydzielanie śluzu, soku żołądkowego i wodorowęglanu dwunastnicy. U ludzi większość prostaglandyn o ochronnym działaniu błony śluzowej żołądka jest syntetyzowana przez COX-1., Jednak w ludzkim raku okrężnicy COX-2 ulega ekspresji w dużych ilościach 3.

cyklooksygenazy nerkowe

w normalnych warunkach prostaglandyny są wytwarzane w różnych anatomicznych obszarach nerki. Ich tłumienie poprzez blokowanie COX-1 może być najważniejszym mechanizmem nefrotoksyczności wytwarzanej przez NLPZ. Na przykład prostaglandyny PGI2, PGE2 i PGD2 zmniejszają opór naczyniowy poprzez rozszerzenie naczyń rdzeniowych i zwiększenie perfuzji nerek., Prowadzi to do redystrybucji przepływu krwi z kory nerkowej do nefronów obszaru jukstamedular. Hamowanie tych prostaglandyn ma tendencję do zmniejszania ogólnej perfuzji nerek i redystrybucji przepływu krwi do kory. W ekstremalnych sytuacjach prowadzi to do ostrego zwężenia naczyń nerkowych i niedokrwienia rdzeniastego, co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Ponadto PGE2 ma działanie moczopędne i natriuretyczne, stąd retencja hydrosaliny wytwarzanej przez NLPZ. PGE2 wraz z PGI2 obsługują filtrowanie kłębuszkowe., Synteza prostaglandyn nerkowych jest fizjologicznym mechanizmem przeciwdziałania zmniejszonej perfuzji nerek. Zmniejszenie przepływu krwi występuje w sytuacjach skurczu objętościowego. W tych okolicznościach PG generują kompensacyjne rozszerzenie naczyń krwionośnych nerek, które przeciwdziała efektowi stymulacji osi renina-angiotensyna-aldosteron. Utrzymanie czynności nerek u pacjentów z niewydolnością serca, marskością wątroby i niewydolnością nerek zależy od działania rozszerzającego naczynia prostaglandyn., PGE2 i prostacyklina, które są bezpośrednio zaangażowane w ten efekt rozszerzający naczynia krwionośne, są syntetyzowane przez szlak COX-1. W Warunkach odstawienia soli zaobserwowano ekspresję COX – 2 w plamie gęstej renal9, 10.

ciclooxigenasas na zapalenie stawów

zarówno w płynie maziowym,jak i maziowym pacjentów z zapaleniem stawów wykrywanych jest COX-1 i COX-2 na poziomie białka i ARNm11, 13. W obu przypadkach komórki odpowiedzialne za to komórki mononucleadas z rodzaju monocítico-fagocitario., Udział każdej z tych dwóch izoform w syntezie prostaglandyn nie jest jeszcze dokładnie znany. Istnieją dowody wskazujące, że produkcja PG może zależeć prawie wyłącznie od COX-2, nawet w obecności COX-1. W mysich układach in vitro synteza PG zależy od wiązania między fosfolipazami i cyklooksygenazami. Na przykład leczenie mitogenami fibroblastów prowadzi do zwiększonego uwalniania PG. Jeśli ekspresja COX-2 jest zablokowana, PG nie występuje nawet w obecności COX-1., To, u ludzi, i wyjaśnia, w jaki sposób selektywne inhibitory COX-2, może hamować syntezę PG stawów (ból i stan zapalny), nawet w obecności dużych ilości COX-1 w błonie maziowej i komórek z płynu sinovial12-14.

Inne funkcje ciclooxigenasas

COX-1 znajduje się w neurony w całym mózgu, głównie w strefie przedniej. U noworodków występują podwyższone wartości ekspresji COX-2 w okolicy czołowej, które pozostają bardziej zmniejszone w wieku dorosłym., U niektórych zwierząt i prawdopodobnie u ludzi COX-2 ulega również ekspresji w rdzeniu kręgowym 15.

COX – 1 i COX-2 ulegają ekspresji w nabłonku macicy we wczesnym stadium ciąży. Oba mogą być ważne dla implantacji komórki jajowej, a także dla genezy i rozwoju łożyska 16. różne badania epidemiologiczne wykazały związek między przyjmowaniem aspiryny a ryzykiem raka jelita grubego. Zaobserwowano również, że niektóre leki przeciwzapalne zmniejszają liczbę polipów gruczolakowatych u pacjentów z rodzinną polipowatością., W raku jelita grubego i raku jelita grubego zaobserwowano zwiększoną ekspresję COX zarówno na poziomie białka, jak i mRNA. Ostatnie badania sugerują związek COX-2 i karcynogenezy okrężnicy. Wysokie wartości COX-2 stwierdzono również w mysich modelach rodzinnej polipowatości, a u gryzoni z chemicznie włączonym rakiem okrężnicy stwierdzono,że selektywne inhibitory COX-2 hamują tworzenie adenomas8, 17-20.

związek między Cox a chorobą Alzheimera opiera się na badaniach epidemiologicznych., Udowodniono, że zawartość COX – 2 w tkankach mózgowych pacjentów z chorobą Alzheimera jest niższa niż normalnie, co może odzwierciedlać nadmierną utratę neuronów, na stadionach Rozszerzony enfermedad21.

ciclooxigenasas i nowe przeciwzapalne

jednym z obszarów przyszłych badań jest rozwój chemikaliów, które są specyficzne inhibitory COX-2.

opracowano szereg eksperymentów biologicznych w celu określenia aktywności NLPZ wobec COX-1 i COX-2., Analizy te wykazały, że różne NLPZ mają różne działanie hamujące. In vitro niektóre wydają się bardziej selektywnie hamować COX-2 niż COX-1, jednak znaczenie kliniczne tych badań jest wątpliwe. Natomiast specyficzność hamowania wydaje się mieć większe znaczenie kliniczne. Koncepcja swoistości jest koncepcją in vivo, która odzwierciedla klinicznie tłumiącą zdolność COX-2 (Zapalenie) bez klinicznego hamowania COX-1 (Brak efektu żołądkowego i brak wpływu na funkcję płytek krwi)., Do tej pory żaden z dostępnych NLPZ nie miał specyficznego wpływu na COX-2. Istnieją jednak dwie cząsteczki, które łączą tę jakość i wkrótce trafią na rynek. Ich wpływ na stan zapalny i ból oraz brak odpowiednich skutków ubocznych wydaje się być ważnym krokiem w terapii chorób zapalnych.