Tendinopatia indukowana przez antybiotyki fluorochinolonowe (FQ) jest tematem kontrowersji, z wielu badaczy wierzy w bezpośredni związek przyczynowy, podczas gdy inni uważają, że ryzyko jest znikome. Wraz z pojawieniem się „ostrzeżenia o czarnej skrzynce” nakazanego przez United States Food and Drug Administration (FDA), istnieją wystarczające dane, aby sugerować, że FQs należy ostrożnie stosować w wybranej populacji pacjentów.,1 ta recenzja ma na celu odsłonięcie dla klinicysty patofizjologii, epidemiologii, możliwości leczenia i wyników związanych z wywołanym przez FQ zapaleniem ścięgien i zerwaniem ścięgna.

jak pierwotnie została rozpoznana tendinopatia wywołana fluorochinolonem?

pierwszy opublikowany raport o tendinopatii Achillesa związanej z FQs został opublikowany w Nowej Zelandii w 1983 roku.2 w tym przypadku 56-letni pacjent po przeszczepieniu nerki był leczony norfloksacyną z powodu zakażenia układu moczowego i posocznicy., Następnie pojawiło się wiele innych anegdotycznych raportów przypadków i badań kontrolowanych przypadków, w których odnotowano podobne wyniki, większość z nich pochodziła z Francji.3-5 FQs są popularną klasą antybiotyków o szerokim spektrum działania, w tym kilku Gram-ujemnych patogenów.2 wysoka biodostępność po podaniu doustnym z rozległą penetracją tkanek wspiera stosowanie antybiotyków FQ w wielu różnych zakażeniach bakteryjnych, przy czym wydalanie odbywa się głównie przez nerki.,2 FQs są powszechnie przepisywane dorosłym leczonym w warunkach ambulatoryjnych w przypadku zakażeń nabytych przez społeczność obejmujących układ oddechowy, układ moczowo-płciowy i przewód pokarmowy.6 FQs wykazują wysokie powinowactwo do tkanki łącznej, a stężenia w kości i chrząstce przekraczają stężenia mierzone w surowicy, co czyni je idealnymi do zakażeń stawów i kości.Zapalenie ścięgna Achillesa lub pęknięcie jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem FQ, a doniesienia znacznie się nasilają, zwłaszcza w przypadku cyprofloksacyny, bardzo popularnego FQ stosowanego doustnie w warunkach ambulatoryjnych.,8

Jakie FQs są związane z pękaniem ścięgna/ścięgna?

w badaniu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przeprowadzonym w Australii dotyczącym zaburzeń ścięgien związanych ze stosowaniem FQ stwierdzono, że cyprofloksacyna jest czynnikiem przyczynowym w 90% przypadków, a ryzyko wystąpienia ścięgien wydaje się być niezależne od dawki.9-10

odnotowano również dodatkowe doniesienia o stosowaniu norfloksacyny, pefloksacyny, ofloksacyny, a ostatnio lewofloksacyny jako środków strącających.,6 duża liczba danych dostarczonych w raportach klinicznych, badaniach histopatologicznych i badaniach eksperymentalnych dostarcza przekonujących dowodów potwierdzających bezpośredni związek między stosowaniem FQ a zapaleniem ścięgien/zerwaniem ścięgna.6 od lipca 2008 r. FDA nakazała, aby wszystkie produkty FQ miały ostrzeżenie o czarnej skrzynce wskazujące na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych, w tym zerwania ścięgna., FQ products affected by the labeling changes include ciprofloxacin (Cipro, Bayer, and generics), extended-release ciprofloxacin (Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), and ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, and generic).1

What are the risk factors associated with FQ-induced tendinopathy/tendon rupture?,

czynniki ryzyka związane z zaburzeniami ścięgien wywołanymi FQ obejmują wiek powyżej 60 lat, leczenie kortykosteroidami, niewydolność nerek, cukrzycę oraz zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego w wywiadzie.Dalsze szczegóły dotyczące czynników ryzyka związanych ze stosowaniem FQ omówiono poniżej.

Jakie leki FQ inne niż cyprofloksacyna predysponują pacjentów do pęknięcia ścięgna?

zgodnie z wcześniejszymi badaniami epidemiologicznymi, pefloksacyna i ofloksacyna były często związane z zaburzeniami ścięgien w oparciu o doniesienia o przypadkach.,12,13 ogólnie ofloksacyna wydaje się wykazywać silniejszy związek.14-17

Jakie podstawowe informacje są znane na temat ścięgien Achillesa?

tendinopatia ścięgna Achillesa jest uważana za zespół nadużywania spowodowany nadmiernym obciążeniem ścięgna podczas intensywnej aktywności treningowej.11 możliwych przyczyn mechanicznych to słaba elastyczność gastrocnemius-soleus, buty o niskiej elastyczności, zmęczenie mięśni powodujące wydłużenie ścięgien i mikro-łzawienie.11 zerwanie ścięgna Achillesa (ATR) jest stanem, który objawia się jako całkowite lub częściowe zerwanie ścięgna Achillesa.,3 częstość występowania ATR została zgłoszona w wielu badaniach z zakresu od 6 do 37/100 000 osób i wzrasta wraz z wiekiem.ATR występuje u osób w średnim wieku z powodu osłabienia ścięgna spowodowanego spadkiem aktywności fizycznej, chociaż reumatoidalne zapalenie stawów, płeć męska (2: 1)i stosowanie kortykosteroidów są dodatkowymi czynnikami ryzyka.Zgłaszano, że narażenie na kortykosteroidy, zarówno ogólnoustrojowe, jak i miejscowe, stanowi częsty środek poprzedzający ATR i uważa się, że zwiększa ryzyko pęknięcia w wyniku zaniku i osłabienia ścięgien.,19-23 skojarzone stosowanie kortykosteroidów, niewydolność nerek i stosowanie FQ było związane z ATR do jednego roku po ekspozycji na antybiotyk FQ.5 zapalenie ścięgna Achillesa poprzedza ostre pęknięcie w związku z indukowaną przez FQ tendinopatią.24 chociaż większość młodych osób całkowicie wraca do zdrowia po zerwaniu ścięgna, ATR może być związany ze znaczną zachorowalnością i utratą funkcji, zwłaszcza wśród osób starszych, podkreślając w ten sposób znaczenie oceny czynników ryzyka i rozpoznawania wczesnych objawów zapalenia ścięgien.24-26

Jakie działania niepożądane są związane ze stosowaniem FQ?,

Jakie dane epidemiologiczne i kliniczne są dostępne na temat ścięgien indukowanych przez FQ, w tym zerwania ścięgna?

FQ-induced tendinopatia obserwowano w różnych dawkach, z najgłębszych efektów w wyższych dawkach.28 średni wiek ścięgien wywołanych przez FQ wynosi 64 lata, przy stosunku mężczyzn do kobiet 2:1 i 27-procentowym występowaniu obustronnego zaangażowania.6 chociaż ponad 95 procent przypadków zapalenia ścięgien/pęknięcia wtórnego do FQ dotyczy ścięgna Achillesa, inne zgłaszane miejsca zaangażowania ścięgna obejmują czworogłowy, peroneus brevis i rotator cuff.,Chociaż nie ma ostatecznego wyjaśnienia, dlaczego tendinopatia/pęknięcie wywołane lekiem najczęściej dotyczy ścięgna Achillesa, teoretyzowano, że szybkie i ogromne obciążenie podczas ćwiczeń obciążających (np. chodzenie, bieganie, zajęcia sportowe) może narażać ścięgno Achillesa na większe ryzyko niż inne miejsca ścięgna.Na podstawie danych epidemiologicznych, w porównaniu z innymi klasami antybiotyków, FQs wykazują 3,8-krotnie większe ryzyko rozwoju zapalenia ścięgna Achillesa/pęknięcia.,Ponadto, w dużej populacyjnej analizie przypadków kontrolnych, pacjenci leczeni FQs wykazywali znacznie zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń ścięgien ogółem (1, 7-krotnie), zerwania ścięgna (1, 3-krotnie) i ATR (4, 1-krotnie).3 w tym samym badaniu, w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku, u pacjentów przyjmujących FQs z równoczesną ekspozycją na kortykosteroidy stwierdzono złożony wpływ na ryzyko zerwania ścięgna, w szczególności 46-krotnie większą predyspozycję.3 Wiek również wydaje się korelować z większym ryzykiem FQ-induced tendinopathy., Szacuje się, że stosowanie FQ można przypisać 2 do 6% wszystkich ATRs wśród pacjentów w wieku powyżej 60 lat.Ponadto u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy byli ostatnio leczeni FQ przez 1 do 30 dni, ryzyko rozwoju zaburzeń ścięgien i zerwania ścięgna było 1,5-krotnie większe i 2,7-krotnie większe niż u pacjentów w wieku poniżej 60 lat.Niektórzy autorzy zalecali, aby pacjentom z zapaleniem ścięgna Achillesa w wywiadzie i zaawansowanym wiekiem nie przepisywano antybiotyków FQ.,Chociaż częstość występowania uszkodzeń ścięgien wywołanych przez FQ jest niewielka w populacji ogólnej (0, 14–0, 4%), ryzyko zapalenia ścięgien/zerwania ścięgna jest znacznie zwiększone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, hemodializą i ogólnoustrojowym leczeniem kortykosteroidami.31,33-37 zmniejszenie klirensu nerkowego FQ może również odgrywać rolę w predysponowaniu pacjentów do ścięgien.Ponadto, zgodnie z informacjami FDA dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania i programem zgłaszania zdarzeń niepożądanych, biorcy nerek, serca i płuc są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ścięgien związanych ze stosowaniem FQ.,1 Otyłość, hiperlipidemia, nadczynność przytarczyc, zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i cukrzyca są dobrze ugruntowanymi czynnikami ryzyka dla ścięgna/zerwania ścięgna, a ich ryzyko może być zaostrzone przez równoczesną ekspozycję na FQ.3

Jaki jest okres opóźnienia między początkiem ekspozycji na FQ a rozwojem ścięgna/zerwania ścięgna?

średni okres opóźnienia między rozpoczęciem leczenia FQ a wystąpieniem zaburzeń ścięgnistych wynosił od kilku godzin do miesięcy, a mediana początku wynosiła 6 dni.,3 w jednym zgłoszeniu połowa pęknięć ścięgna wystąpiła w ciągu tygodnia od podania FQ, a objawy zaczęły się w ciągu dwóch godzin u jednego pacjenta.6 około 85 procent pacjentów obecnych w czasie krótszym niż jeden miesiąc, przy czym 20 procent pacjentów miało w przeszłości doustne stosowanie kortykosteroidów.6 dostępne dane wskazują, że ryzyko zachorowania na ATR było trzykrotnie wyższe w ciągu 90 dni od pierwszego zastosowania FQ.U około 41 do 50% pacjentów z tendinopatią wywołaną FQ wystąpiło ATR nawet po przerwaniu leczenia FQ.,4,15

jaka jest sugerowana patofizjologia ścięgien indukowanych przez FQ?

dokładna patofizjologia ścięgien wywołanych przez FQ pozostaje nieuchwytna, jednak sugerowano pewne koncepcje. FQs są syntetycznymi antybiotykami, które działają poprzez hamowanie bakteryjnej gyrazy DNA (topoizomerazy II).Gyraza DNA bierze bezpośredni udział w replikacji DNA i podziale komórek.10 teoretycznie, FQs nie powinny wywierać negatywnego wpływu na ludzkie linie komórkowe, ponieważ zaatakowane enzymy bakteryjne mają niewielką homologię z gyrazą DNA ssaków.,Jednakże możliwe jest, że FQs mają bezpośredni cytotoksyczny wpływ na enzymy występujące w tkance mięśniowo-szkieletowej ssaków.Ze względu na to, że badania na zwierzętach wykazały, że FQs może uszkadzać młodociane obciążone stawy, większość FQs jest przeciwwskazana u dzieci oraz w okresie ciąży i laktacji.Wapń, magnez, aluminium) i wiadomo, że powodują bezpośrednią toksyczność syntezy kolagenu typu 1 i promują degradację kolagenu.,33,35 eksperymenty na niedojrzałych zwierzętach laboratoryjnych (psy, króliki i szczury) wykazały, że FQs powodują uszkodzenie chrząstki przez wywołanie martwicy chondrocytów (36 godzin po leczeniu), zakłócenia macierzy pozakomórkowej oraz tworzenie pęcherzyków i szczelin na powierzchni stawowej.Badania in vitro na hodowanych komórkach ścięgien potwierdziły kliniczną obserwację, że FQs może zwiększać ryzyko zerwania ścięgna.W normalnych warunkach szybkość obrotu matrycy i fibroblastu ścięgien jest niska.,Inne czynniki strącające, takie jak wiek i stosowanie kortykosteroidów, nie pozwalają na prawidłową naprawę ścięgna, co prowadzi do nieodwracalnych zmian matrycy.43 teoretyzowano, że FQs nieproporcjonalnie wpływa na ludzkie ścięgna, które mają ograniczoną zdolność do naprawy, takie jak u starszych pacjentów lub kompromisu strukturalnego(tj. wcześniej istniejącej tendinopatii lub urazu).10

Jakie są objawy kliniczne zaburzeń ścięgien wywołanych przez FQ?

ścięgno Achillesa występuje najczęściej w tendinopatii wywołanej przez FQ, występującej w 89.,8 procent przypadków; jednak inne ścięgna, takie jak biceps brachii, supraspinatus i extensor pollicis longus, może również mieć wpływ.11 innych miejsc obejmowały nadkłykcia triceps, zginacz ścięgna pochwy, ścięgna rzepki, mięsień czworogłowy, mankiet rotatora i subscapularis terrea.33 do 50 procent przypadków może występować z udziałem dwustronnym.W zależności od stopnia zaangażowania stawu, u pacjentów może wystąpić ból, obrzęk lub stan zapalny w obszarze ścięgna przez okres do dwóch tygodni, zanim nastąpi pęknięcie.,1 Objawy zerwania ścięgna mogą obejmować „zatrzask” lub ” pop ” w obszarze, siniaki lub unieruchomienie stawu.1 zerwanie ścięgna jest prawie zawsze poprzedzone spontanicznym bólem przy wstawieniu kostnym 2 do 3 cm powyżej punktu wstawienia, uważa się, że jest skorelowane ze zmniejszonym unaczynieniem w tym miejscu anatomicznym.Wywołane przez FQ zapalenie ścięgien odróżnia się od innych form ścięgien zarówno nagłym początkiem, jak i ostrym bólem, który pojawia się samoistnie podczas chodzenia lub palpacji.U pacjentów z zajęciem Achillesa mogą wystąpić trudności w wykonaniu zgięcia podeszwowego stopy (objaw Thompsona).,27

Jakie wyniki histologiczne stwierdzono w przypadku ścięgien indukowanych przez FQ?

histologicznie, obrzęk śródmiąższowy i ciężkie zmiany zwyrodnieniowe z brakiem nacieku zapalnego są obserwowane w tendinopatii wywołanej przez FQ, które obserwowano również w Stanach nadużywania u sportowców.11 zubożenie chondrocytów i pęknięcia na sąsiednich, nieuszkodzonych ścięgnach również sugerują bezpośrednią toksyczność związaną z narażeniem na FQ.6 co ważne, wyniki te nie są swoiste i bardzo przypominają wyniki z idiopatycznymi pęknięciami ścięgien.,W jednym z badań, indukowana przez FQ tendinopatia ścięgna Achillesa wykazała martwicę i zmiany torbielowate, które nie występują w tendinopatiach nie związanych z narkotykami.Ponieważ wyniki badań histopatologicznych są podobne do tych obserwowanych w Warunkach nadużywania u sportowców, popiera się teorię, że FQs zmieniają funkcję komórkową i powodują zmianę stosunku komórek do matrycy.36

czy jakieś procedury obrazowania radiologicznego są pomocne w ocenie zaburzeń ścięgien wywołanych przez FQ?,

zarówno USG, jak i obrazowanie radiograficzne (MRI) mogą dostarczyć informacji na temat morfologii ścięgien i ich otaczających struktur. Te procedury obrazowania są przydatne w ocenie różnych stadiach zwyrodnienia, który pomaga w różnicowaniu między peritendinitis i ścięgna.Chociaż rola zwykłej radiografii jest ograniczona w ocenie uszkodzeń tkanek miękkich, takich jak tendinopatia, obecność lub brak złamania można ocenić w ten sposób., Ultrasonografia jest stosunkowo niedroga i jest łatwo dostępną metodą obrazowania, która może być używana do potwierdzenia częściowego lub całkowitego zerwania ścięgna.27 obszary Hipoechoiczne, zgodne z tkanką zwyrodnieniową i zwiększona grubość ścięgien są ważnymi wynikami badań ultradźwiękowych.11 odkrycia ostrych łez obejmują szczeliny w miejscu pęknięcia, hiperemiczne rozdarte końce ścięgien i gromadzenie płynu wokół miejsca pęknięcia.11 MRI jest również przydatny w identyfikacji tendinopatii i może dostarczyć dokładniejszych informacji na temat stopnia zaangażowania.,Zgodnie z tendinozą, rezonans magnetyczny może również wykazywać rozległe pogrubienie ścięgien od wstawienia do węzła mięśniowo-szkieletowego.Co ważne, pacjenci bezobjawowo mogą również wykazywać nieprawidłowości MRI odpowiadające obrzękowi wtórnemu do niedokrwienia.27

jak postępować w przypadku ścięgien/zerwania ścięgna wywołanego przez FQ?

po określeniu ciężkości zajścia w przypadku tendinopatii wywołanej antybiotykiem FQ, leczenie powinno obejmować odpoczynek i zmniejszenie obciążenia fizycznego ścięgna.Leczenie FQ należy przerwać i rozpocząć fizykoterapię.,44 w pierwszym miesiącu rehabilitacji ścięgna Achillesa chore ścięgno powinno być chronione podnoszeniem pięty, wzmocnieniem przeciwpoślizgowym i kulami, aby zmniejszyć obciążenie rozciągające przenoszone na ścięgno Achillesa podczas chodzenia przez sześć tygodni do sześciu miesięcy.47 około 50 procent pacjentów wyzdrowieje w ciągu 30 dni, a 25 procent pacjentów ma objawy utrzymujące się dłużej niż dwa miesiące.4,48 w niektórych przypadkach może być wymagane ścisłe leżenie w łóżku z opiekunem, zwłaszcza u osób starszych.,Ze względu na to, że pęknięcie może wystąpić nawet pod koniec leczenia lub po przerwaniu stosowania FQ, pacjentów otrzymujących FQ należy poradzić, aby natychmiast zwrócili się do lekarza, jeśli wystąpią takie objawy, jak zaczerwienienie, ból, obrzęk i sztywność.Ścięgno zwykle ustępuje w ciągu kilku tygodni, zwykle w ciągu dwóch miesięcy po zaprzestaniu leczenia FQ.Wczesna diagnoza oparta na rozpoznaniu objawów sugerujących tendinopatię, a następnie odstawieniu FQ i leczeniu wspomagającym, może zapobiec pęknięciu ścięgna i zapaleniu ścięgien.,W przypadku pęknięcia ścięgna wywołanego przez FQ leczenie ortopedyczne powinno być kontynuowane, podobnie jak w innych przypadkach zerwania ścięgna, z uwzględnieniem leczenia operacyjnego po ocenie potencjalnego ryzyka w porównaniu z przewidywanymi korzyściami z interwencji chirurgicznej.27

Jakie wnioski można wyciągnąć z dostępnych danych dotyczących zaburzeń ścięgien wywołanych przez FQ?

FQs należy ostrożnie stosować u pacjentów z czynnikami ryzyka związanymi z zapaleniem ścięgien, takimi jak zaawansowany wiek, zerwanie ścięgna w wywiadzie, stosowanie kortykosteroidów i (lub) ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności nerek.,W tabeli 1 przedstawiono podsumowanie cech charakterystycznych zaburzeń ścięgien wywołanych przez FQ/zerwania ścięgna. Zapalenie ścięgien może być błędnie diagnozowane jako dny, infekcja lub zakrzepica żylna (zajęcie regionu nóg).Ponieważ zapalenie ścięgna Achillesa może być wyniszczające i może prowadzić do pęknięcia, u pacjentów leczonych FQ lekarz może wymagać monitorowania zmian w chodu i występowania objawów wskazujących na tendinopatię ścięgien.Chociaż tendinopatia ścięgna Achillesa jest na ogół wynikiem powtarzających się urazów, warto pamiętać o możliwości wystąpienia nietypowych przyczyn, takich jak wywołane przez leki ścięgno i rozdarcie.,11 metody USG i MRI są cenne w ocenie obecności, zakresu i ciężkości zaangażowania ścięgien, jeśli pojawią się objawy i oznaki tendinopatii.11 z klinicznego punktu widzenia udowodnienie związku przyczynowo-skutkowego między lekiem a efektem ubocznym może być trudne. Dotyczy to zerwania ścięgna, które może wystąpić w przypadku braku leku przyczynowego, zwłaszcza, że zgłaszane przypadki często charakteryzowały się współistniejącymi czynnikami ryzyka., Jednak mnogość raportów klinicznych, patologicznych ustaleń i modeli eksperymentalnych wspólnie potwierdzają silną korelację między stosowaniem FQ a tendinopatią. Podsumowując, to, czy antybiotyk FQ jest odpowiednim lekiem do przepisania, jest ostatecznie decyzją, którą lekarz musi podjąć w zależności od przyczyny i rodzaju zakażenia, obecności lub braku specyficznych dla pacjenta czynników ryzyka i dostępnych klinicznie alternatywnych rozwiązań.,d=”575545405f”>

Causative quinolones reported6,9,10 Ciprofloxacin (most commonly reported), norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin Associated risk factors11,31,33–37 Age >60 years, corticosteroid therapy, renal failure, diabetes mellitus, history of tendon rupture Relative risk of tendon disorders3,16,31 1.,
4,1-krotne zwiększenie pęknięcia ścięgna Achillesa
46-krotne zwiększenie pęknięcia ścięgna przy równoczesnej ekspozycji na kortykosteroidy
1,5-krotne zwiększenie zaburzeń ścięgna jeśli wiek>60 lat
2, 7-krotne zwiększenie pęknięcia ścięgna jeśli wiek>60 lat dotknięte ścięgna 11, 33, 44 najczęściej dotknięte ścięgno Achillesa (89.,
wiele innych zgłoszonych ścięgien
do 50% przypadków z obustronnym zajęciem
objawy zapalenia ścięgien często poprzedzają zerwanie ścięgna o maksymalnie 2 tygodnie Okres latencji ścięgna 3,4,6,15 Mediana początku 6 dni (85% przypadków w ciągu pierwszego miesiąca)
do 100% do 50% przypadków po zaprzestaniu stosowania fluorochinolonu