Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

azytromycyna jest makrolidowym lekiem przeciwbakteryjnym

Farmakodynamika

na podstawie zwierzęcych modeli infekcji aktywność przeciwbakteryjna azytromycyny wydaje się korelować ze stosunkiem powierzchni pod krzywą stężenia w czasie do minimalnego stężenia hamującego (AUC/Mic) Forcertain patogenów (S. pneumoniae i S. aureus)., Główny parametr farmakokinetyczny / farmakodynamiczny najlepiej związany z leczeniem klinicznym i mikrobiologicznym nie został wyjaśniony w badaniach klinicznych z azytromycyną.

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

wydłużenie odstępu QTc badano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu równoległym z udziałem 116 osób otrzymujących chlorochinę (1000 mg) w monoterapii lub w skojarzeniu z doustną azytromycyną(500 mg, 1000 mg i 1500 mg raz na dobę). Jednoczesne podawanie azytromycyny zwiększało wartość QTcinterval w sposób zależny od dawki i stężenia., W porównaniu z samą chlorochiną, średnie maksymalne (95% górnej granicy ufności) zwiększenie QTcF wynosiło odpowiednio 5 (10) ms, 7 (12)ms i 9 (14) ms przy jednoczesnym podawaniu azytromycyny w dawce 500 mg, 1000 mg i 1500 mg.

ponieważ średnie Cmax azytromycyny po podaniu dożylnym dawki 500 mg w ciągu 1 godziny jest większe niż Cmax azytromycyny po podaniu doustnym dawki 1500 mg, możliwe jest wydłużenie QTc w większym stopniu po podaniu dożylnym azytromycyny w bliskiej odległości od godzinnego wlewu 500 mg.,

farmakokinetyka

u pacjentów hospitalizowanych z miejscowym nabytym zapaleniem płuc, otrzymujących pojedyncze, dobowe wlewy dożylne w dawce 500 mg azytromycyny przez 2 do 5 dni w stężeniu 2 mg/mL, Wartość meanCmax ± SD wynosiła 3, 63 ± 1, 60 mcg/mL, podczas gdy 24-godzinne minimalne stężenie wynosiło 0, 20 ± 0, 15 mcg/mL, a AUC24 wynosiła 9, 60 ± 4, 80 mcg.·HR/ml.

średnie wartości Cmax, 24-godzinne wartości minimalne i AUC24 wynosiły 1, 14 ± 0, 14 µg/mL, 0, 18 ± 0, 02 µg/mL i 8, 03 ± 0.,Odpowiednio 86 µg * h / mL u zdrowych ochotników otrzymujących 3-godzinny wlew dożylny 500 mg azytromycyny w stężeniu 1 mg / mL. Podobne wartości farmakokinetyczne uzyskano u pacjentów hospitalizowanych z miejscowym nabytym zapaleniem płuc, którzy otrzymywali tę samą dawkę 3-godzinną przez 2-5 dni.

porównanie parametrów farmakokinetycznych w osoczu po podaniu 1.i 5. dawki dobowej 500 mg azytromycyny w postaci ciekłej wykazało tylko 8% zwiększenie Cmax, ale 61% zwiększenie AUC24, co odzwierciedla trzykrotne zwiększenie najmniejszych stężeń C24.,

Dystrybucja

Wiązanie azytromycyny z białkami osocza jest zmienne w zakresie stężeń zbliżonych do ekspozycji u ludzi, zmniejszając się z 51% przy 0, 02 µg/mL do 7% przy 2 µg / mL.

nie uzyskano stężeń w tkankach po dożylnym wlewie azytromycyny, ale po podaniu doustnym u ludzi wykazano, że azytromycyna przenika do tkanek, w tym skóry, płuc, migdałków i szyjki macicy.

stężenia w tkankach oznaczano po podaniu pojedynczej dawki doustnej 500 mg azytromycyny u 7 pacjentów ginekologicznych., Około 17 godzin po podaniu stężenia azytromycyny wynosiły 2,7 µg/g w tkance jajników, 3,5 µg/g w tkance macicy i 3,3 µg / g w salpinx. Po podaniu schematu 500 mg pierwszego dnia, a następnie 250 mg na dobę przez 4 dni, stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym były mniejsze niż 0,01 µg / mL w obecności bezzapalnych opon mózgowo-rdzeniowych.

metabolizm

nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo w celu oceny metabolizmu azytromycyny.,

eliminacja

stężenie azytromycyny w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 500 mg i dożylnej zmniejszało się w sposób polifazowy ze średnim pozorowym klirensem osocza wynoszącym 630 mL / min i okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 68 godzin. uważa się, że wydłużony końcowy okres półtrwania jest spowodowany znacznym wychwytem i późniejszym uwalnianiem leku z tkanek.,

w badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u 12 zdrowych ochotników, stosujących jednogodzinny schemat dawkowania preparatu intravenousmax w dawce 500 mg (1 mg/mL) przez pięć dni, ilość podanej dawki azytromycyny wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin wynosiła około 11% po podaniu pierwszej dawki i 14% po podaniu piątej dawki. Wartości te są większe niż zgłoszone 6% wydalane w postaci niezmienionej z moczem po doustnym podaniu azytromycyny. Wydalanie z żółcią jest główną drogą eliminacji niezmienionego leku po podaniu doustnym.,

specyficzne populacje

niewydolność nerek

farmakokinetykę azytromycyny badano u 42 dorosłych (w wieku od 21 do 85 lat) z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1000 mg azytromycyny, średnie wartości Cmax i AUC0-120 wzrosły odpowiednio o 5, 1% i 4, 2% u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR 10 do 80 mL / min) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 mL / min)., Średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększyły się odpowiednio o 61% i 35% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <10 mL/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 mL/min).

niewydolność wątroby

nie ustalono farmakokinetyki azytromycyny u pacjentów z niewydolnością wątroby.

płeć

nie ma istotnych różnic w dyspozycji azytromycyny pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.,

pacjenci w podeszłym wieku

nie przeprowadzono badań farmakokinetyki azytromycyny podawanej dożylnie u starszych ochotników. Farmakokinetyka azytromycyny po podaniu doustnym u starszych ochotników (65-85 lat) była podobna do farmakokinetyki u młodszych ochotników (18-40 lat) w 5-dniowym schemacie leczenia. .

pacjenci pediatryczni

nie przeprowadzono badań farmakokinetyki azytromycyny podawanej dożylnie dzieciom.,

interakcje między lekami

przeprowadzono badania interakcji z doustnymi azytromycyną i innymi lekami, które mogą być stosowane jednocześnie. Wpływ jednoczesnego podawania azytromycyny na farmakokinetykę innych leków przedstawiono w tabeli 1, A wpływ innych leków na farmakokinetykę azytromycyny przedstawiono w tabeli 2.

jednoczesne podawanie azytromycyny w dawkach terapeutycznych miało niewielki wpływ na farmakokinetykę leków wymienionych w tabeli 1. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania leków wymienionych w tabeli 1 w przypadku jednoczesnego stosowania z azytromycyną.,

jednoczesne stosowanie azytromycyny z efawirenzem lub flukonazolem miało niewielki wpływ na farmakokinetykę azytromycyny. Nelfinawir znacząco zwiększał Cmax i AUC azytromycyny. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania azytromycyny w przypadku podawania z lekami wymienionymi w tabeli 2 .

Tabela 1. Interakcje z lekami: parametry farmakokinetyczne jednocześnie podawanych leków w obecności azytromycyny

Tabela 2. Interakcje z lekami: parametry farmakokinetyczne azytromycyny w obecności jednocześnie podawanych leków .,

Mikrobiologia

mechanizm działania

Azytromycyna działa poprzez wiązanie się z 23S rRNA podjednostki rybosomalnej 50s wrażliwych mikroorganizmów, hamując syntezę białek bakteryjnych i utrudniając montaż podjednostki rybosomalnej 50s.

oporność

Azytromycyna wykazuje oporność krzyżową z erytromycyną. Najczęściej spotykanym mechanizmem oporności na azytromycynę jest modyfikacja celu 23s rRNA, najczęściej przez metylację., Modyfikacje rybosomalne mogą determinować oporność krzyżową na inne makrolidy, linkozamidy i streptograminę B (fenotyp MLSB).

działanie przeciwbakteryjne

Azytromycyna wykazuje aktywność przeciw następującym mikroorganizmom, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Co najmniej 90 procent następujących bakterii wykazuje in vitro minimalne stężenie hamujące (Mic) mniejsze lub równe wrażliwemu pułapowi dla azytromycyny przeciwko izolatom podobnego rodzaju lub grupy organizmów. Jednakże skuteczność azytromycyny w leczeniu zakażeń klinicznych wywołanych przez te bakterie nie została ustalona w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.,

tlenowe bakterie Gram-dodatnie

paciorkowce (grupy C, F, G)
paciorkowce z grupy Viridans

bakterie Gram-ujemne

Bordetella pertussis

bakterie beztlenowe

gatunki Peptostreptococcus
Prevotella bivia

inne bakterie

Ureaplasma urealyticum

testy wrażliwości

Szczegółowe informacje dotyczące kryteriów interpretacyjnych testu wrażliwości oraz związanych z nim metod testowych i standardów kontroli jakości uznanych przez FDA dla tego leku znajdują się na stronie: https://www.fda.gov/STIC.,

Toksykologia na zwierzętach i (lub) farmakologia

w niektórych tkankach myszy, szczurów i psów otrzymujących wiele doustnych dawek azytromycyny obserwowano Fosfolipidozę (wewnątrzkomórkową kumulację fosfolipidów). Wykazano ją w wielu układach narządów (np. oko, zwoje korzeni grzbietowych, wątroba, pęcherzyk żółciowy, nerki, śledziona i (lub) trzustka) u psów i szczurów leczonych azytromycyną w dawkach, które, wyrażone na podstawie powierzchni ciała, są podobne lub mniejsze od największej zalecanej dawki u dorosłych ludzi., Wykazano, że działanie to przemija po zaprzestaniu leczenia azytromycyną. Na podstawie danych farmakokinetycznych, fosfolipidozę obserwowano u szczurów (dawka 50 mg/kg/dobę) przy obserwowanym maksymalnym stężeniu w osoczu wynoszącym 1,3 µg /mL (1,6-krotność obserwowanego Cmax wynoszącego 0,821 µg/mL po podaniu DOROSŁYM dawki 2 g.) podobnie wykazano u psów (dawka 10 mg/kg /dobę) przy obserwowanym maksymalnym stężeniu w surowicy wynoszącym 1 µg /mL (1,2-krotność obserwowanego Cmax wynoszącego 0,821 µg / mL po podaniu DOROSŁYM dawki 2 g).).,

Fosfolipidozę obserwowano również u noworodków szczurów, którym podawano przez 18 dni dawkę 30 mg/kg mc./dobę, czyli mniejszą niż dawka pediatryczna 60 mg / kg mc. w zależności od powierzchni ciała. Nie obserwowano go u noworodków szczurów leczonych przez 10 dni w dawce 40 mg/kg mc./dobę ze średnim maksymalnym stężeniem w surowicy wynoszącym 1, 86 µg /ml, około 1, 5 razy większym od Cmax wynoszącego 1, 27 µg/ml u dzieci. Fosfolipidozę obserwowano u noworodków psów (10 mg / kg mc. / dobę)przy maksymalnym średnim stężeniu we krwi pełnej wynoszącym 3,54 µg / ml, około 3 razy większym od Cmax u dzieci., Znaczenie tych wyników dla zwierząt i dla ludzi nie jest znane.

badania kliniczne

Community-acquisite Pneumonia

w kontrolowanym badaniu community-acquisite pneumonia przeprowadzonym w USA., azytromycynę (500 mg w pojedynczej dawce dobowej drogą dożylną przez 2 do 5 dni, a następnie 500 mg na dobę drogą doustną do zakończenia leczenia przez 7 do 10 dni) porównywano z cefuroksymem (2250 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych drogą dożylną przez 2 do 5 dni, a następnie 1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych drogą doustną do zakończenia leczenia przez 7 do 10 dni), z erytromycyną lub bez niej. W przypadku 291 pacjentów, których oceniano pod kątem skuteczności klinicznej, wskaźniki wyników klinicznych, tj.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pacjentów z nabytym w środowisku zapaleniem płuc, którzy otrzymywali azytromycynę w tym samym schemacie, oceniano pod kątem skuteczności klinicznej. Wskaźniki wyników klinicznych, tj.,d sukces (wyleczenie + poprawa) wśród 84 pacjentów obserwowanych po 10 do 14 dniach po leczeniu był następujący:

iv id=”6623c91e06″

azytromycyna

29%

wynik kliniczny
wyleczenie	60%
poprawa
sukces (wyleczenie + poprawa)	89%

oznaczenia mikrobiologiczne w obu badaniach przeprowadzono podczas wizyty przed leczeniem i, w stosownych przypadkach, ponownie oceniono podczas późniejszych wizyt., Badania serologiczne przeprowadzono na próbkach wyjściowych i końcowych. Z ocenianych grup uzyskano następujące łączne przypuszczalne wskaźniki eradykacji bakteriologicznej:

łączne wskaźniki eradykacji bakteriologicznej azytromycyny:

przypuszczalne wyniki bakteriologiczne po 10 do 14 dniach po terapii u pacjentów leczonych azytromycyną z dowodami (serologicznymi i/lub hodowlą) nietypowych patogenów w obu badaniach były następujące: