miopatia/rabdomioliza

symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG – CoA, czasami powoduje miopatię objawiającą się bólem mięśni, tkliwością lub osłabieniem kreatyny kinazy (CK) powyżej dziesięciokrotnie górnej granicy normy (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii, i bardzo rzadko występowały przypadki śmiertelne., Ryzyko wystąpienia miopatii zwiększa się w związku z wysokim poziomem aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższonym stężeniem symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), co może być częściowo spowodowane interakcjami leków, które zaburzają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transportowe (patrz punkt 4.5).

podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki., W bazie danych badań klinicznych, w której 41 413 pacjentów leczono produktem Zocor, z których 24 747 (około 60 %) zostało włączonych do badań z medianą obserwacji trwającą co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% po dawce 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani i wykluczono niektóre interakcje z innymi produktami leczniczymi.

w badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie byli leczeni produktem Zocor w dawce 80 mg/dobę (średnia obserwacja 6, 7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1.,0% w porównaniu z 0, 02% u pacjentów otrzymujących 20 mg/dobę. Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0, 1% (patrz punkty 4.8 i 5. 1).

ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi terapiami stosowanymi na bazie statyny o podobnej skuteczności obniżającej stężenie LDL-C., Dlatego Zocor w dawce 80 mg powinien być stosowany tylko u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których konieczna jest interakcja leku, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji między lekami (patrz poniżej środki zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcjami z produktami leczniczymi oraz punkty 4.2, 4.,3 i 4, 5).

w badaniu klinicznym, w którym pacjenci z dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych byli leczeni symwastatyną w dawce 40 mg / dobę (mediana okresu obserwacji 3, 9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 0, 05% u pacjentów spoza Chin (n = 7367) w porównaniu z 0, 24% u pacjentów z Chin (n = 5468). Podczas gdy jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była ludność chińska, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom azjatyckim i stosować najmniejszą niezbędną dawkę.,

zmniejszona funkcja białek transportowych

zmniejszona funkcja białek transportowych oatp w wątrobie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zaburzenia czynności mogą wystąpić w wyniku hamowania przez interakcje leków (np. cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521t>C.

pacjenci posiadający allel genu SLCO1B1 (ok.,>C) kodowanie mniej aktywnego białka OATP1B1 powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko miopatii związanej z dużą dawką (80 mg) symwastatyny wynosi około 1%, bez badań genetycznych. Na podstawie wyników badania poszukiwawczego, nosiciele alleli homozygota C (nazywani również CC) leczeni 80 mg mają 15% ryzyko miopatii w ciągu jednego roku, podczas gdy ryzyko nosicieli alleli heterozygota C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiednie ryzyko wynosi 0, 3% u pacjentów z najczęstszym genotypem (TT) (patrz punkt 5.2)., Jeśli jest to możliwe, genotypowanie na obecność allelu C należy rozważyć jako część oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg dla poszczególnych pacjentów i unikać stosowania dużych dawek u pacjentów z genotypem CC. Jednak brak tego genu podczas genotypowania nie wyklucza, że miopatia może nadal wystąpić.

kinazy kreatynowej

kinazy kreatynowej (CK) nie należy mierzyć po wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny wzrostu CK, ponieważ utrudnia to interpretację wartości., Jeśli stężenie kinazy kreatynowej jest znacząco podwyższone na początku badania (> 5 x GGN), należy ponownie zmierzyć stężenie w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

przed rozpoczęciem leczenia

wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną lub u których zwiększa się dawkę symwastatyny, powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i powinni niezwłocznie zgłaszać niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie.

należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy., W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć stężenie kinazy kreatynowej w następujących sytuacjach:

• pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat).

• Płeć żeńska.

• zaburzenia czynności nerek.

• niekontrolowana niedoczynność tarczycy.

• w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedziczne zaburzenia mięśniowe.

• wcześniejsza toksyczność mięśni po zastosowaniu statyny lub fibratu.

• nadużywanie alkoholu.

w takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia w stosunku do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne., Jeśli u pacjenta wcześniej wystąpiły zaburzenia mięśniowe po zastosowaniu fibratu lub statyny, leczenie innym członkiem grupy należy rozpocząć z zachowaniem ostrożności. Jeśli stężenie kinazy kreatynowej jest znacząco podwyższone na początku badania (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia pacjentem statyną wystąpią bóle mięśniowe, osłabienie lub skurcze, należy zmierzyć ich stężenie CK., Jeśli przy braku intensywnego wysiłku fizycznego stężenia te zostaną znacznie podwyższone (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dzienny dyskomfort, nawet jeśli stężenie CK wynosi < 5 x GGN, można rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiegokolwiek innego powodu, leczenie należy przerwać.

odnotowano bardzo rzadkie doniesienia o miopatii martwiczej z udziałem układu immunologicznego (imnm) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statyn., IMNM charakteryzuje się klinicznie utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, która utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statyną (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ustąpią, a stężenie kinazy kreatynowej powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie statyny lub wprowadzenie alternatywnej statyny przy najmniejszej dawce i ścisłym monitorowaniu.

u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg obserwowano większą częstość występowania miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe pomiary CK, ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii., Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

leczenie symwastatyną należy tymczasowo przerwać na kilka dni przed planowym dużym zabiegiem chirurgicznym i w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego stanu medycznego lub chirurgicznego.

środki zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcjami z produktami leczniczymi (patrz także punkt 4.,5)

ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), a także gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).,

ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). U pacjentów z HoFH ryzyko to może być zwiększone przez jednoczesne stosowanie lomitapidu i symwastatyny.,

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środkami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) jest nieuniknione, leczenie symwastatyną należy przerwać (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny) w trakcie leczenia. Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niektórymi innymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i symwastatyny.

stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)., Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu. (Patrz punkty 4.2 i 4. 5.) Należy zachować ostrożność przepisując fenofibrat z symwastatyną, ponieważ każdy z leków może powodować miopatię w monoterapii.

symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z całościowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym., U pacjentów, u których stosowanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego jest uważane za niezbędne, należy przerwać leczenie statyną przez cały okres leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy i statyny w skojarzeniu (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi natychmiastowe zwrócenie się do lekarza, jeśli wystąpią u niego jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego., W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania symwastatyny i kwasu fusydowego należy rozpatrywać indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z HoFH należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).,

u pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4, w szczególności większe dawki symwastatyny, może wystąpić zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego podawania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (leki zwiększające pole pod krzywą AUC około 2 do 5 razy) może być konieczne dostosowanie dawki symwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 20 mg symwastatyny (patrz punkt 4.2).,

symwastatyna jest substratem transportera białka opornego na raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów, które są inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii; dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki., Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz punkt 4.5).

rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i dawek modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego), z których każda może powodować miopatię w monoterapii.

W badaniu klinicznym (mediana obserwacji 3.,U pacjentów z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i z dobrze kontrolowanym stężeniem LDL-C podczas stosowania symwastatyny w dawce 40 mg / dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, nie obserwowano przyrostowych korzyści w zakresie wyników sercowo-naczyniowych po dodaniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę)., Dlatego lekarze rozważający leczenie skojarzone z symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem ewentualnych objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z tych leków.

ponadto w tym badaniu częstość występowania miopatii wynosiła około 0.,24 % dla pacjentów z Chin otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10/40 mg w porównaniu z 1 , 24% dla pacjentów z Chin otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10/40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu/laropiprantem w dawce 2000 mg/40 mg. Podczas gdy jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była ludność chińska, ponieważ częstość występowania miopatii jest większa u pacjentów z Chin niż u pacjentów spoza Chin, nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) u pacjentów z Azji.,

Acipimox jest strukturalnie spokrewniony z niacyną. Chociaż acipimox nie był badany, ryzyko działania toksycznego związanego z mięśniami może być podobne do niacyny.

Daptomycyna

zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z daptomycyną, ponieważ każdy z leków może powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę w monoterapii., Należy rozważyć czasowe zawieszenie stosowania produktu leczniczego Zocor u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści płynące z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi przepisywania daptomycyny w celu uzyskania dalszych informacji na temat potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyną) oraz dalszych wskazówek dotyczących monitorowania. (patrz punkt 4.5).

wpływ na wątrobę

w badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do > 3 x GGN)., Po przerwaniu lub przerwaniu leczenia symwastatyną u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz zwykle powoli zmniejszała się do wartości sprzed leczenia.

zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie, gdy jest to klinicznie wskazane. Pacjenci, którym zwiększono dawkę do 80 mg, powinni otrzymać dodatkowy test przed zwiększeniem dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie okresowo (np. pół roku) przez pierwszy rok leczenia., Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy i u tych pacjentów pomiary należy niezwłocznie powtarzać, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz wykazuje progresję, szczególnie jeśli wzrasta do 3 x GGN i utrzymuje się, należy przerwać stosowanie symwastatyny. Należy zauważyć, że aktywność AlAT może pochodzić z mięśni, dlatego zwiększenie aktywności AlAT z CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej miopatia/rabdomioliza).,

Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, która nie zakończyła się zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli podczas leczenia produktem Zocor wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeśli nie znaleziono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie uruchamiać Zocor.

produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.,

podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów, po leczeniu symwastatyną zgłaszano umiarkowane (< 3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były często przemijające, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

cukrzyca

niektóre dowody sugerują, że statyny jako grupa podwyższają poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia przyszłej cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię, jeśli właściwe jest formalne leczenie cukrzycy., Ryzyko to jest jednak przeważane przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego związane ze statynami i dlatego nie powinno być powodem przerwania leczenia statyną. Pacjenci z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5, 6 do 6, 9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2 pc., zwiększenie stężenia trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

śródmiąższowa choroba płuc

zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8)., Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u chłopców w stadium II i powyżej oraz u dziewcząt, które były co najmniej rok po menarche., Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był zasadniczo podobny do profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących placebo. Nie badano dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u młodych chłopców lub dziewcząt, ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4. 8 i 5. 1). Podczas leczenia symwastatyną w wieku młodzieńczym należy zalecić stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6)., U pacjentów w wieku < w wieku 18 lat nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w okresie leczenia > trwającym 48 tygodni, a długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i seksualne nie jest znany. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, ani u dzieci w wieku przed okresem dojrzewania i dziewcząt w wieku przedmałżeńskim.

substancja pomocnicza

Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.