Imexon

Imexon (Amplimexon®, AmpliMed Corporation, Tucson, Arizona) est un iminopyrrolidone et un isomère de la 1-carboxamido-2-cyan-aziridine, qui a été développé à la fin des années 1960 comme agent immunostimulant pour l’utilisation dans le traitement adjuvant du cancer . Imexon (AOP 99.0001, 4-imino-1,3-diazobicyclo.-hexan-2-one) appartient à une nouvelle classe de médicaments anticancéreux qui induisent l’apoptose tumorale en augmentant la quantité d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules cancéreuses, qui sont déjà sous stress oxydatif., Le mécanisme antitumoral majeur est la capacité cellulaire réduite à piéger les espèces réactives de l’oxygène en liant des composés avec des groupes sulfhydryle tels que le glutathion. Il en résulte une accumulation de ces espèces réactives de l’oxygène, avec une réduction ultérieure du potentiel de la membrane mitochondriale et un gonflement et une perturbation mitochondriaux associés, une fuite du cytochrome C et l’activation d’un mécanisme d’apoptose dépendant de la caspase-8 ., Imexon inhibe également la traduction des protéines, comme l’a montré une étude sur l’effet d’imexon en tant qu’inhibiteur du facteur induisant l’hypoxie-1 alpha, qui est un facteur de survie majeur pour les cellules tumorales se développant dans un environnement à faible teneur en oxygène . Imexon n’a pas réduit la transcription du nouveau facteur induisant l’hypoxie-1 alpha, mais a réduit sa synthèse. Cet effet inhibiteur sur la traduction n’était pas spécifique, mais faisait partie d’une réduction générale de la traduction des protéines causée par imexon.,

tant in vitro que dans des modèles animaux précliniques, imexon a montré une activité contre une gamme de cellules tumorales, avec une activité particulièrement élevée dans les cellules de la lignée des cellules B. D’autres données précliniques ont également montré une activité contre une variété de cellules tumorales et de lignées cellulaires, y compris le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la prostate . Dans toutes les études de phase I et de phase I/II publiées ultérieurement, la maladie s’est stabilisée chez des patients individuels atteints de tumeurs malignes avancées de divers types., Des réponses partielles ou complètes ont été observées chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, de mélanome, de cancer du sein et de lymphome de Hodgkin .

lorsqu’il est associé au docétaxel ou à la dacarbazine, imexon a une activité synergique dans les lignées cellulaires de mélanome et de myélome . Ceci est probablement dû à l’épuisement du glutathion Cellulaire par imexon, avec une réduction ultérieure de l’activité de la glutathion-s-transférase. In vitro, une activité accrue de la glutathion-s-transférase a été liée à la résistance au docétaxel, tandis qu’une activité enzymatique réduite entraîne une augmentation de la cytotoxicité induite par le docétaxel ., D’autres études ont montré que les cellules de carcinome du sein avec une expression accrue de gènes redox tels que la glutathion-s-transférase étaient associées à un manque de réponse au docétaxel . Dans les modèles de xénogreffe de souris et les lignées cellulaires de carcinome pancréatique humain, il y avait une synergie entre imexon et gemcitabine.,

études observationnelles dans une étude ouverte de phase I/II chez 33 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire auxquels imexon a été administré par voie intraveineuse à raison de 50 à 1000 mg/m2), 20 ont développé une maladie progressive, un a obtenu une réponse mineure, définie comme une réduction de la protéine M sérique de 25 à 49% et / ou une réduction de la protéine M urinaire de 50 à 89%, et 12 ont eu une maladie stable pendant au moins 3 mois . Il y avait des événements indésirables hématologiques dans 18; l’anémie a été le plus souvent signalé, mais seulement deux patients ont développé une anémie de grade 3-4., Une leucopénie ou une thrombocytopénie de Grade 3-4 s’est développée respectivement chez trois et quatre patients. Les enquêteurs n’ont pas considéré que les effets indésirables hématologiques avaient été liés à imexon dans 12 des 18 cas, car tous les patients avaient été fortement prétraités. Les effets indésirables non hématologiques les plus courants étaient les nausées (n = 27), les vomissements (n = 20), les maux de tête (n = 11), la faiblesse (n = 10), la constipation (n = 6) et la fatigue, l’augmentation de la créatinine et les maux de dos (quatre chacun). Seuls les maux de tête (n = 1) et la détérioration de la fonction rénale (n = 2) ont été notés comme effets indésirables de grade 3-4., Les patients atteints de myélome étant particulièrement sensibles aux complications rénales, une analyse détaillée de tous les événements indésirables signalés pour détérioration de la fonction rénale a été réalisée. Cependant, les quatre augmentations signalées des concentrations de créatinine ont été considérées comme liées, avec une toxicité de grade 3 chez un patient, qui a été le seul événement indésirable grave enregistré. Il n’y avait pas de morts.

dans une étude ouverte de phase I d’augmentation de dose chez 18 adultes atteints de mélanomes métastatiques Non résécables, imexon de stade III–IV a été associé à la dacarbazine, avec une extension de phase II chez 50 patients ., La dose maximale tolérée d’imexon était de 1000 mg / m2. Il y a eu des réponses partielles chez quatre patients et une maladie stable chez 17 des 68 patients. La médiane de survie sans progression et globale chez tous les patients était de 2,0 et 12 mois. La survie globale chez les 31 patients ayant une activité normale de la lactate déshydrogénase à l’inclusion était supérieure à 22 mois. Le plus souvent les réactions indésirables rapportées dans cette étude ont été les nausées (n = 52), la fatigue (n = 48), les vomissements (n = 35), la diarrhée (n = 31), la constipation (n = 28), l’anémie (n = 26), la fièvre (n = 24), et l’anorexie (n = 23)., Deux patients présentaient une neutropénie de grade 3-4, deux une thrombocytopénie de grade 3-4 et quatre une anémie de grade 3-4. Il y a eu 34 événements indésirables graves au cours de tous les cycles de traitement chez les 68 patients. Sept d’entre eux ont été considérés comme pouvant être liés au traitement expérimental, à l’hypoxie (n = 2) et à la cardiomyopathie restrictive, à l’insuffisance hépatorénale aiguë, à l’œdème pulmonaire, à la neutropénie et à l’anémie (un chacun).

dans une étude de phase I sur l’imexon + gemcitabine intraveineuse comme traitement de première intention pour le cancer du pancréas avancé, 105 adultes ont reçu 340 cycles de traitement ., La dose maximale tolérée d’imexon était de 875 mg / m2; 79 patients étaient évaluables. Il y a eu une réponse partielle confirmée dans neuf cas (durée médiane de 8,7 mois), une réponse partielle non confirmée dans sept cas, une maladie stable dans 38 cas (durée médiane de 4,3 mois) et une maladie progressive dans 25 cas. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la fatigue (n = 77), l’anémie (n = 71), les douleurs abdominales (n = 55), la leucopénie (n = 51) et la thrombocytopénie (n = 45); une élévation des enzymes hépatiques, une hyperbilirubinémie, une dyspnée, une thromboembolie et une lymphopénie ont également été rapportés.,

dans une étude de phase I sur l’imexon + docétaxel intraveineux chez des patients atteints de cancers du sein avancés, de cancers du poumon non à petites cellules et de cancers de la prostate, 34 adultes ont reçu un total de 108 cycles de traitement . La dose maximale tolérée d’imexon était de 1300 mg / m2. Il y a eu deux réponses partielles dans les cas de carcinome pulmonaire non à petites cellules et de cancer de la prostate et deux réponses mineures dans les cas de carcinome du sein et de carcinome pulmonaire non à petites cellules. Neuf patients présentaient une maladie stable (six avec des cancers de la prostate et trois avec des carcinomes pulmonaires non à petites cellules)., Six patients ont présenté une maladie stable pendant ≥ 3 mois (un avec un carcinome du sein, deux avec des cancers de la prostate et trois avec des carcinomes pulmonaires non à petites cellules). Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie (n = 26 patients; 6,5%), la fatigue (n = 24), l’anémie (n = 20), la lymphopénie (n = 19%), la dyspnée (n = 14) et la diarrhée (n = 14). L’effet indésirable limitant la dose le plus fréquent, douleur thoracique/douleur thoracique non cardiaque de grade 3, est survenu pendant ou peu de temps après la perfusion d’imexon chez quatre patients. Parmi les autres effets indésirables courants de faible grade, mentionnons les nausées (n = 20) et l’anorexie (n = 16)., Les anomalies biologiques comprenaient une hypomagnésémie de grade 1-2 (n = 12), une hyperkaliémie (n = 6), une hypoalbuminémie (n = 5), une hypokaliémie (n = 4), une hypocalcémie (n = 3), une hyponatrémie, une augmentation des aminotransférases et de la bilirubine (deux chacune) et une augmentation de la créatinine (n = 1).