pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

L’azithromycine est un médicament antibactérien macrolide

pharmacodynamique

D’après des modèles animaux d’infection, l’activité antibactérienne de l’azithromycine semble être en corrélation avec le rapport de la zone sous la courbe de concentration-temps à la concentration inhibitrice minimale (ASC/Mic) pour certains pathogènes (S. pneumoniae et S. aureus)., Le principal paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le mieux associé à la guérison clinique et microbiologique n’a pas été élucidé dans les essais cliniques avec l’azithromycine.

Électrophysiologie cardiaque

l’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans un essai parallèle randomisé, contrôlé par placebo, chez 116 sujets ayant reçu de la chloroquine (1 000 mg) seule ou en association avec de l’azithromycine orale(500 mg, 1 000 mg et 1 500 mg une fois par jour). L’administration concomitante d’azithromycine a augmenté L’intervalle QTcinterval de manière dose – et concentration – dépendante., Par rapport à la chloroquine seule, les augmentations moyennes maximales (limite de confiance supérieure de 95%) du QTcF ont été de 5 (10) ms, 7 (12)ms et 9 (14) ms avec l’administration concomitante de 500 mg, 1000 mg et 1500 mg d’azithromycine, respectivement.

étant donné que la Cmax moyenne de l’azithromycine à la suite d’une dose IV de 500 mg administrée en 1 h est supérieure à la Cmax moyenne de l’azithromycine à la suite de l’administration d’une dose orale de 1 500 mg, il est possible que L’intervalle QTcmay être prolongé dans une plus grande mesure avec l’azithromycine IV à proximité d’une perfusion d’une heure de 500 mg.,

pharmacocinétique

chez les patients hospitalisés pour une pneumonie communautaire recevant des perfusions intraveineuses quotidiennes uniques d’une heure pendant 2 à 5 jours de 500 mg d’azithromycine à une concentration de 2 mg/mL, le meanCmax ± S. D. obtenu était de 3,63 ± 1,60 mcg/mL, tandis que le niveau minimum sur 24 heures était de 0,20 ± 0,15 mcg/mL et L’ASC24 de 9,60 ± 4.80 mcg·hr/ml.

Les valeurs moyennes de Cmax, de creux sur 24 heures et D’ASC24 étaient de 1,14 ± 0,14 mcg/mL, de 0,18 ± 0,02 mcg/mL et de 8,03 ± 0.,86 mcg * hr / mL, respectivement, chez les volontaires normaux recevant une perfusion intraveineuse de 3 heures DE500 mg d’azithromycine à une concentration de 1 mg/mL. Des valeurs pharmacocinétiques similaires ont été obtenues chez les patients hospitalisés pour une pneumonie acquise dans la communauté qui ont reçu le même dosage de 3 heures pendant 2 à 5 jours.

la comparaison des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques après les 1ère et 5ème doses quotidiennes d’azithromycine 500 mggintraveneuse n’a montré qu’une augmentation de 8% de la Cmax mais une augmentation de 61% de L’ASC24 reflétant une triple augmentation des concentrations minimales de C24.,

Distribution

la liaison aux protéines sériques de l’azithromycine est variable dans la plage de concentration approximative de l’exposition humaine, diminuant de 51% à 0,02 mcg/mL à 7% à 2 mcg / mL.

Les concentrations tissulaires n’ont pas été obtenues après perfusions intraveineuses d’azithromycine, mais après administration orale chez l’homme, il a été démontré que l’azithromycine pénètre dans les tissus, y compris la peau, les poumons, les amygdales et le col de l’utérus.

Les concentrations tissulaires ont été déterminées après une dose orale unique de 500 mg d’azithromycine chez 7 patientes gynécologiques., Environ 17 heures après l’administration, les concentrations d’azithromycine étaient de 2,7 mcg/g dans le tissu ovarien, de 3,5 mcg/G dans le tissu utérin et de 3,3 mcg/G dans le salpinx. Après un traitement de 500 mg le premier jour suivi de 250 mg par jour pendant 4 jours, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien étaient inférieures à 0,01 mcg/mL en présence de méninges non enflammées.

métabolisme

aucune étude In vitro et in vivo n’a été réalisée pour évaluer le métabolisme de l’azithromycine.,

élimination

Les concentrations plasmatiques d’azithromycine à la suite de doses uniques de 500 mg par voie orale et par voie intraveineuse ont diminué selon un schéma polyphasique avec une clairance plasmatique apparente moyenne de 630 mL / min et une demi-vie d’élimination terminale de 68 h. On pense que la demi-vie terminale prolongée est due à une absorption importante et à la libération subséquente du médicament par les tissus. ,

dans une étude à doses multiples chez 12 volontaires normaux utilisant un schéma posologique intraveineux de 500 mg (1 mg/mL) pendant une heure pendant cinq jours, la quantité d’azithromycine administrée excrétée dans l’urine en 24 heures était d’environ 11% après la 1ère dose et de 14% après la 5ème dose. Ces valeurs sont supérieures aux 6% rapportés excrétés sous forme inchangée dans les urines après administration orale d’azithromycine. L’excrétion biliaire est une voie majeure d’élimination pour le médicament inchangé, après administration orale.,

Populations spécifiques

insuffisance rénale

la pharmacocinétique de L’azithromycine a été étudiée chez 42 adultes (âgés de 21 à 85 ans) présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Après administration orale d’une dose unique de 1 000 mg d’azithromycine, la Cmax et L’ASC0-120 moyennes ont augmenté de 5,1% et 4,2%, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 10 à 80 mL/min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFG >80 mL/min)., La Cmax et L’ASC0-120 moyennes ont augmenté respectivement de 61% et de 35% chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <10 mL/min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFG >80 mL/min).

Insuffisance Hépatique

La pharmacocinétique de l’azithromycine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie.

Genre

Il n’y a pas de différences significatives dans la disposition de l’azithromycine entre les sujets masculins et féminins. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction du sexe.,

Patients gériatriques

aucune étude pharmacocinétique avec l’azithromycine intraveineuse n’a été réalisée chez des volontaires plus âgés. La pharmacocinétique de l’azithromycine après administration orale chez les volontaires plus âgés (65-85 ans) était similaire à celle des volontaires plus jeunes (18-40 ans) pour le schéma thérapeutique de 5 jours. .

Patients pédiatriques

aucune étude pharmacocinétique avec l’azithromycine intraveineuse n’a été réalisée chez l’enfant.,

Interactions médicamenteuses

des études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées avec de l’azithromycine orale et d’autres médicaments susceptibles d’être administrés conjointement. Les effets de la co-administration de l’azithromycine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments sont indiqués dans le Tableau 1 et les effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’azithromycine sont présentés dans le Tableau 2.

La Co-administration d’azithromycine à des doses thérapeutiques a eu un effet modeste sur la pharmacocinétique des médicaments énumérés dans le tableau 1. Aucun ajustement posologique des médicaments énumérés dans le tableau 1 n’est recommandé en cas d’administration concomitante avec l’azithromycine.,

La Co-administration d’azithromycine avec l’éfavirenz ou le fluconazole a eu un effet modeste sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Le Nelfinavir a augmenté significativement la Cmax et L’ASC de l’azithromycine. Aucun ajustement posologique de l’azithromycine n’est recommandé lorsqu’il est administré avec des médicaments énumérés dans le tableau 2 .

le Tableau 1. Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques des médicaments Co-administrés en présence d’azithromycine

Tableau 2. Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de L’azithromycine en présence de médicaments Co-administrés .,

Microbiologie

mécanisme d’Action

L’azithromycine agit en se liant à l’ARNr 23S de la sous-unité ribosomique 50s de micro-organismes sensibles, inhibant la synthèse des protéines bactériennes et empêchant l’assemblage de la sous-unité ribosomique 50s.

Résistance

l’Azithromycine montre de résistance croisée avec l’érythromycine. Le mécanisme de résistance à l’azithromycine le plus fréquemment rencontré est la modification de la cible de l’ARNr 23S, le plus souvent par méthylation., Les modifications ribosomiques peuvent déterminer la résistance croisée à d’autres macrolides, lincosamides et streptogramine B (phénotype MLSB).

activité antimicrobienne

L’azithromycine s’est avérée active contre les microorganismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Au moins 90% des bactéries suivantes présentent une concentration inhibitrice minimale (CMI) in vitro inférieure ou égale au point d’arrêt sensible de l’azithromycine contre les isolats de genre ou d’organisme similaire. Cependant, l’efficacité de l’azithromycine dans le traitement clinique des infections causées par ces bactéries n’a pas été établie dans des essais cliniques bien contrôlés.,

bactéries aérobies à Gram positif

streptocoques (groupes C, F, G)
streptocoques du groupe Viridans

bactéries à Gram négatif

Bordetella pertussis

bactéries anaérobies

espèces de Peptostreptocoques
Prevotella bivia

autres bactéries

Ureaplasma urealyticum

test de sensibilité

pour des informations spécifiques concernant les critères d’interprétation des tests de sensibilité et les méthodes d’essai associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter:https://www.fda.gov/STIC.,

toxicologie et/ou pharmacologie animales

Une Phospholipidose (accumulation intracellulaire de phospholipides) a été observée dans certains tissus de souris, de rats et de chiens ayant reçu de multiples doses orales d’azithromycine. Il a été démontré dans de nombreux systèmes organiques (par exemple, œil, ganglions de la racine dorsale, foie, vésicule biliaire, rein, rate et/ou pancréas) chez les chiens et les rats traités avec de l’azithromycine à des doses qui, exprimées sur la base de la surface corporelle, sont similaires ou inférieures à la dose la plus élevée recommandée chez l’homme adulte., Cet effet s’est révélé réversible après l’arrêt du traitement par l’azithromycine. Sur la base des données pharmacocinétiques, une phospholipidose a été observée chez le rat (dose de 50 mg/kg/jour) à la concentration plasmatique maximale observée de 1,3 mcg/mL (1,6 fois la Cmax observée de 0,821 mcg /mL à la dose adulte de 2 g.) de même, elle a été observée chez le chien (dose de 10 mg/kg/jour) à la concentration sérique maximale observée de 1 mcg /mL (1,2 fois la Cmax observée de 0,821 mcg /mL à la dose adulte de 2 g. dose adulte de 2 g).,

Une Phospholipidose a également été observée chez des rats nouveau-nés ayant reçu pendant 18 jours une dose de 30 mg/kg/jour, ce qui est inférieur à la dose pédiatrique de 60 mg/kg en fonction de la surface corporelle. Il n’a pas été observé chez des rats nouveau-nés traités pendant 10 jours à 40 mg/kg/jour avec des concentrations sériques maximales moyennes de 1,86 mcg /ml, soit environ 1,5 fois la Cmax de 1,27 mcg/ml à la dose pédiatrique. Une phospholipidose a été observée chez des chiens néonatals (10 mg/kg/jour) à des concentrations moyennes maximales dans le sang total de 3,54 mcg /ml, soit environ 3 fois la dose pédiatrique Cmax., La signification des résultats pour les animaux et pour les humains est inconnue.

études cliniques

pneumonie communautaire

dans un essai contrôlé de pneumonie communautaire réalisé aux États-Unis.,, l’azithromycine (500 mg En dose unique quotidienne par voie intraveineuse pendant 2 à 5 jours, suivie de 500 mg/jour par voie orale pour terminer le traitement de 7 à 10 jours) a été comparée à la céfuroxime (2250 mg/jour en trois doses fractionnées par voie intraveineuse pendant 2 à 5 jours, suivie de 1000 mg/jour en deux doses fractionnées par voie orale pour terminer le traitement de 7 à 10 jours), avec ou sans érythromycine. Pour les 291 patients qui étaient évaluables pour l’efficacité clinique, les taux de résultats cliniques, c.-à-d.,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 patients atteints de pneumonie acquise dans la communauté qui ont reçu de l’azithromycine dans le même régime ont pu évaluer leur efficacité clinique. Les taux de résultats cliniques, c’est-à-dire,D le succès (guérison + amélioration) parmi les 84 patients observés 10 à 14 jours après le traitement était le suivant:

résultats cliniques	azithromycine
guérison	60%
amélioré	29%
succès (guérison + amélioration)	89%

les déterminations microbiologiques dans les deux essais ont été effectuées lors de la visite de prétraitement et, le cas échéant, ont été réévaluées lors de visites ultérieures., Des tests sérologiques ont été effectués sur des échantillons de référence et de visite finale. Les taux d’éradication bactériologique présomptifs combinés suivants ont été obtenus à partir des groupes évaluables:

taux D’éradication bactériologique combinés pour L’azithromycine:

les résultats bactériologiques présumés 10 à 14 jours après le traitement pour les patients traités par l’azithromycine avec des preuves (sérologie et/ou culture) d’agents pathogènes atypiques pour les deux essais étaient les suivants: