Diskuse

Naše studie ukázala, že léčba s amiodaron a sotalol je účinnější než žádná léčba pro dlouhodobé udržení normální sinusový rytmus u pacientů s rekurentní symptomatické fibrilace síní. Naše zjištění také rozšiřují a doplňují výsledky předchozí předběžné zprávy 19,která ukazuje, že amiodaron je pro tento účel účinnější ze dvou léků, ale způsobuje více vedlejších účinků., Amiodaron a sotalol jsou dvě antiarytmická činidla, která patří do třídy III, podle klasifikace Singh-Vaughan Williams. Nicméně ani jeden lék není selektivní látka třídy III. Amiodaron má také účinky blokující kalciový kanál a antiadrenergní účinek, zatímco sotalol je také neselektivní β blokátor. Tyto další vlastnosti mohou ovlivnit nejen účinnost, ale také bezpečnost obou léků při léčbě fibrilace síní.,

ÚČINNOST AMIODARONU

Toto je první randomizovaná, dělená zaslepená studie ukazují, že léčba s amiodaron je účinnější než žádná léčba, při udržování normální sinusový rytmus u pacientů s rekurentní symptomatické fibrilace síní. Podle našich zjištění, i když procento pacientů užívajících amiodaron, kteří zůstali v sinusovém rytmu a bez vedlejších účinků klesala s časem, po dvou letech se tento podíl byl více než dvakrát vyšší než u placeba., Je třeba poznamenat, že i během fáze načítání, kdy nebylo dosaženo plného účinku amiodaronu, bylo významně méně relapsů než u pacientů užívajících placebo.

faktorem, který snižuje dlouhodobý přínos amiodaronu, je výskyt různých vedlejších účinků. V naší studii dvou let léčby, kdy arytmie opakování a nežádoucí účinky byly oba považovány za selhání léčby, celková účinnost amiodaronu byla nízká (26.17% pacientů sinusový rytmus a akce zdarma), zatímco to bylo mnohem vyšší (42.,6% v sinusovém rytmu), kdy byly přehlíženy nežádoucí účinky. Druhé pozorování by mohlo naznačovat, základ pro názor, že vedlejší účinky by měly být, pokud možno, léčit a že amiodaron by neměla být přerušena při udržení sinusového rytmu je považována za zásadní.122223

pokud jde o úspěšnost, naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky většiny placebem kontrolovaných studií.2-589111524pouze studie Chun a kolegů zjistila mnohem vyšší procenta.,11 Nicméně, v této studii pacientů s relapsem fibrilace síní během prvního měsíce léčby byly cenzurovány a, jako naše další analýza ukázala, to by měl nafukování vliv na úspěšnost.

naše zjištění naznačují, že jediným faktorem, který ovlivňuje udržování sinusového rytmu amiodaronem, je pohlaví pacienta. Pacientky mají mnohem větší šanci zůstat v normálním sinusovém rytmu po delší dobu za předpokladu, že mohou tolerovat léčbu amiodaronem. Toto zjištění bylo neočekávané a je obtížné vysvětlit., Pouze jedna dřívější studie uvedla, že sex hraje roli a v tom případě byla zjištění opakem našeho.25 naše zjištění týkající se prediktorů by však měla být vnímána s opatrností, protože v naší kontrolní skupině nebyly na rozdíl od jiných zpráv patrné žádné prediktivní faktory. Bylo to pravděpodobně proto, že v naší současné studii byla doba od počáteční diagnózy fibrilace síní krátká, zatímco většina pacientů měla normální rozměry levé síně a velikost srdce.,

ÚČINNOST SOTALOL

Naše studie také dokazuje, že sotalol je účinnější než žádná léčba, při udržování normální sinusový rytmus u pacientů s rekurentní symptomatické fibrilace síní.

Podle našich zjištění, po jednom roce sotalol léčených pacientů mají o 70% větší šanci, než u neléčených pacientů zbývající v sinusovém rytmu a bez vedlejších účinků (36% v21%). Po dvou letech se však téměř všichni naši pacienti vrátili k fibrilaci síní. Poslední pozorování je nové, protože naše studie trvala déle než jakákoli předchozí., Skutečnost, že naše výsledky týkající se účinnosti sotalolu V jednom roce sledování byly srovnatelné s výsledky předchozích placebem a placebem kontrolovaných studií se stejnou délkou sledování, má tendenci potvrzovat platnost našich dlouhodobých nálezů.2-58-101317

pokud jde o Faktory ovlivňující účinnost sotalolu, zdá se, že naše zjištění naznačují, že důležitou roli hraje pouze věk (< 65 let). Stejná námitka však platí jako v případě amiodaronu., Předchozí studie uvádějí, že faktory, jako je fibrilace velikost, trvání fibrilace síní, a počet epizod paroxysmální fibrilací síní, vliv progrese fibrilace síní v průběhu léčby s sotalol.2-51013

bezpečnost

naše zjištění týkající se bezpečnosti amiodaronu souhlasí s výsledky předchozích studií.311-131823 i když jsme použili nízkou udržovací dávku, zjistili jsme, že amiodaron způsobil různé nekardiální vedlejší účinky, jejichž výskyt se v průběhu času zvyšoval., Může to být proto, že mnoho vedlejších účinků souvisí s celkovou dávkou nebo s celkovou dávkou podávanou v průběhu času-to znamená s množstvím nahromaděného léčiva.

pozorování, že nežádoucí účinky jsou častější u žen, je však nové. Jako nejčastější nežádoucí účinek v naší populaci byla hypotyreóza, a jak je dobře známo, že ženy, které mají pre-existující štítné žlázy protilátky jsou zvýšené riziko amiodaronem indukovaná hypotyreóza (13.,5krát vyšší než u mužů bez takových protilátek), 2223 je možné, že naše pacientka obsahovala vysoký podíl pacientů s takovými protilátkami. Bohužel jsme před podáním amiodaronu netestovali protilátky štítné žlázy, a proto tuto hypotézu nebylo možné ověřit.

pokud jde o sotalol, naše studie ukazuje, že je relativně bezpečný. Malý počet pacientů vykazoval vedlejší účinky brzy, během titrační fáze. Předchozí studie však zaznamenaly významný proarytmický účinek, zejména u pacientů se základním srdečním onemocněním.,3-58-1013 skutečnost, že u pacientů se závažným srdečním onemocněním, jako je infarkt myokardu, kardiogenní šok, ejekční frakce menší než 40%, a tak dále, byly vyloučeny z naší studie je zřejmé měl významný vliv na závěry týkající se bezpečnosti sotalol.

SROVNÁNÍ MEZI AMIODARON A SOTALOL

Předchozí non-randomizované studie naznačují, že amiodaron je účinnější než sotalol v léčbě fibrilace síní a že to s sebou nese nižší riziko proarrhythmia, ale způsobuje více non-srdeční nežádoucí účinky.,3-58-13 dosud však nebyla provedena žádná studie, která by přímo porovnávala oba agenty (kromě našich vlastních předběžných zjištění, která již byla zveřejněna19). V této studii jsme porovnávali poprvé účinnost a bezpečnost dvou léků pro udržení sinusového rytmu u pacientů s refrakterní fibrilace síní, a naše výsledky potvrzují výše uvedenou hypotézu.

nadřazenost sotalolu během prvních měsíců naší studie byla, jak ukazuje další analýza, způsobena zpožděným účinkem amiodaronu., Nemůžeme však vyloučit možnost, že nakládací dávka, kterou jsme použili, byla nedostatečná. Zda by lepší režim nakládání snížil rozdíl v časné účinnosti těchto dvou léků, je třeba prozkoumat v budoucích studiích.

výše uvedené výsledky nejsou překvapivé. Jak již bylo zmíněno, ačkoli obě látky patří do stejné třídy (III), oba vykazují další farmakologické vlastnosti, které je odlišují.,13-15One zásadní rozdíl v jejich činnosti je, že amiodaron nevykazuje frekvence závislé účinky na repolarizaci, v kontrastu k sotalol, která je charakterizována progresivní ztrátou vliv na vyšší stimulace sazby, jinak známé jako „reverzní použití závislost“. Tento rozdíl mezi sotalolem a amiodaronem by mohl vysvětlit různé antiarytmické a proarytmické účinky obou sloučenin a tím i lepší účinnost amiodaronu.,

metodické úvahy

jakákoli studie určená k hodnocení účinnosti léčby fibrilace síní musí řešit několik metodických problémů. Kriticky důležité mezi nimi je dokumentování srdečního rytmu před a po léčbě. V této studii byly recidivy určeny relapsem příznaků nebo hodnocením EKG v určitých časových bodech. Proto recidivy arytmie, které byly asymptomatické kvůli snížené komorové odpovědi na fibrilaci síní způsobené léčbou, mohly být nezjištěny., Ačkoli modifikace recidivy arytmie ze symptomatické na asymptomatickou by mohla být považována za prospěšnou terapeutickou odpověď, zůstává to omezením studie. Předchozí studie však ukázaly, že jen málo pacientů (méně než 10%) má asymptomatické recidivy fibrilace síní, takže pravděpodobný účinek na naše výsledky je relativně malý.,826 Navíc, toto omezení nemá žádný vliv na převahu amiodaron nad sotalol: spíše by měla tendenci vést k podcenění rozdíl, jako procento nezjištěných relapsy může očekávat, že bude vyšší u pacientů užívajících sotalol, která má větší negativní chronotropní účinek, než amiodaron.

Další metodologický problém, kterému čelí každá studie o účinnosti léku v potlačení fibrilace síní je, zda použít jako koncový bod počet epizod fibrilace síní během období pozorování nebo doba do prvního relapsu., Ačkoli počet a závažnost relapsů fibrilace síní jsou zásadní při hodnocení účinnosti činidla, v naší studii byl studován pouze čas na první relaps. Bylo to proto, že pro všechny pacienty nebyly k dispozici spolehlivé míry recidivy pretrial relapsu a nejsou použitelné pro pacienty s chronickou fibrilací síní.

nakonec je třeba poznamenat, že pacienti s ejekční frakcí menší než 40% byli z naší studie vyloučeni. Rozhodli jsme se to udělat kvůli vysoké pravděpodobnosti, že se u těchto pacientů objeví vedlejší účinky sotalolu., V důsledku toho však nevíme, zda se naše výsledky—zejména pro amiodaron—vztahují na pacienty se špatnou funkcí levé komory. Vzhledem k tomu, že amiodaron je těmito pacienty dobře snášen, bylo by v budoucích studiích zajímavé zkoumat účinnost léku v této souvislosti.

STUDIE DOPADŮ

V této studii jsme použili nízké dávky amiodaronu pro udržení sinusového rytmu a porovnání výsledků s těmi z největší dávky sotalolu a s placebem., Toto rozhodnutí bylo navrženo tak, aby se zabránilo většině vedlejších účinků amiodaronu, o nichž je známo, že jsou závislé na dávce.

Naše výsledky ukázaly, že oba amiodaron a sotalol může být použit k udržení normální sinusový rytmus u pacientů s rekurentní symptomatické fibrilace síní, ale v nízké dávce amiodaronu je účinnější než vysoké dávky sotalolu. Bohužel, i přes nízkou dávku amiodaronu jsme nebyli schopni vyhnout se vedlejším účinkům po dlouhodobé léčbě, možná proto, že mnoho z těchto účinků souvisí s celkovou dávkou nebo s celkovou dávkou podávanou v průběhu času., Avšak v případech, kdy je udržování sinusového rytmu považováno za nezbytné, je třeba zvážit léčbu amiodaronem v kombinaci s léčbou jakýchkoli vedlejších účinků.