KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Lubiprostone er en lokalt virkende chlorid kanal aktivator, der forbedrer en chlorid-rige tarmsaft sekretion uden at ændre natrium-og kalium-koncentration i serum. Lubiprostone virker ved specifikt at aktivere ClC-2, som er en normal bestanddel af den apikale membran af den menneskelige tarm, i et protein kinase A€”uafhængig måde.,

Ved at øge tarmsaft sekretion, lubiprostone øger motilitet i tarmen, og derved lette passagen af afføring og lindre symptomer forbundet med kronisk idiopatisk obstipation. Patch clamp cell undersøgelser i humane cellelinjer har indikeret, at størstedelen af den gavnlige biologiske aktivitet af lubiprostone og dets metabolitter kun observeres på den apikale (luminale) del af det gastrointestinale epitel.,

Lubiprostone, via aktivering af apikale ClC-2 kanaler i tarmens epithelceller, omgår antisekretorisk handling af opiater, at resultaterne fra undertrykkelse af secretomotor neuron ophidselse.

Aktivering af ClC-2 af lubiprostone har også vist sig at stimulere genopretning af slimhinder barriere-funktion og reducere tarmens gennemtrængelighed via restaurering af tight junction protein-komplekser i ex vivo-undersøgelser af iskæmisk svin tarmen.,

Farmakodynamik

Selv om de farmakologiske virkninger af lubiprostone i mennesker er ikke blevet evalueret, dyreforsøg har vist, at oral administration af lubiprostone øger klorid ion-transport i tarmens lumen, øger væske udskillelse i tarmen og forbedrer fækal transit.

farmakokinetik

efter oral administration er koncentrationerne af lubiprosten i plasma under kvantifikationsniveauet (10 pg / mL)., Derfor kan standardfarmakokinetiske parametre som arealet under kurven (AUC), maksimal koncentration (CMA.) og halveringstid (t.) ikke beregnes pålideligt. Imidlertid er de farmakokinetiske parametre for M3 (kun målbar aktiv metabolit af lubiproston) karakteriseret.

Absorption

maksimal plasmakoncentration af M3, efter en enkelt oral dosis på 24 mcg lubiprostone, opstod på ca 1.1 timer. CMA.var 41, 5 pg/mL og den gennemsnitlige AUC0-t var 57, 1 pg•time/mL., Den AUC0-t M3 øger dosis forholdsmæssigt efter indre 24 – mcg og 144-mikrogram doser af lubiprostone (6 gange den maksimale anbefalede 24 mcg dosis).

Mad Effekt

En undersøgelse, der blev gennemført med en enkelt 72-mcg dosis af 3H-mærket lubiprostone (3-gange den maksimale anbefalede 24 mcg dosis) til at vurdere potentialet i en fødevare effekt på lubiprostone absorption, metabolisme, og udskillelse. Farmakokinetiske parametre for total radioaktivitet viste, at CMA.faldt med 55%, mens AUC0 -. var uændret, når lubiproston blev administreret sammen med et fedtfattigt måltid., Den kliniske relevans af fødevarens virkning på lubiprostons farmakokinetik er ikke klar. Imidlertid blev lubiproston administreret sammen med mad og vand i størstedelen af de kliniske forsøg.

Distribution

in vitro-proteinbindingsundersøgelser viser, at lubiproston er cirka 94% bundet til humane plasmaproteiner.

Afskaffelse

Stofskifte

Lubiprostone er hurtigt og udførligt stofskifte ved 15-position reduktion, α-kæde β-oxidation, og ω-kæde ω-oxidation., In vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer indikerer, at cytokrom P450-isoen .ymer ikke er involveret i metabolismen af lubiproston. Yderligere in vitro-undersøgelser indikerer, at M3, en metabolit af lubiproston, dannes ved reduktion af 15-carbonyldelen til en hydroxyydel ved mikrosomal carbonylreduktase. M3 udgør mindre end 10% af dosen af radioaktivt mærket lubiprostone.

dyreforsøg har vist, at metabolisme af lubiproston hurtigt forekommer i maven og jejunum, sandsynligvis i fravær af nogen systemisk absorption.,

Udskillelse

Lubiprostone kunne ikke påvises i plasma; imidlertid M3 har en t-lige fra 0.9 til 1.4 timer. Efter en enkelt oral dosis på 72 mcg 3H-mærket lubiprostone blev 60% af den samlede administrerede radioaktivitet genvundet i urinen inden for 24 timer, og 30% af den samlede administrerede radioaktivitet blev genvundet i fæces med 168 timer. Lubiprostone og M3 findes kun i spormængder i humane afføring.

Specifikke Populationer

Mandlige Og Kvindelige Patienter

farmakokinetik i M3 var ens mellem mandlige og kvindelige forsøgspersoner.,

patienter med nedsat nyrefunktion

seksten personer, 34 Til 47 år gamle (8 alvorlige personer med nedsat nyrefunktion, der krævede hæmodialyse og 8 kontrolpersoner med normal nyrefunktion), modtog en enkelt oral 24-mcg dosis Amiti .a. Efter administration var plasmakoncentrationerne af lubiproston under kvantificeringsgrænsen (10 pg / mL). Plasmakoncentrationer på M3 lå inden for eksponeringsområdet fra tidligere klinisk erfaring med Amiti .a.,

Patienter Med leverinsufficiens

Tyve-fem fag, 38 78 år gammel (9 med svær leverinsufficiens , 8 med moderat nedsat funktionsevne og 8 med normal leverfunktion), modtaget enten 12 mikrogram eller 24 mcg Amitiza i henhold til fastende betingelser. Efter administration var plasmakoncentrationerne af lubiproston under kvantificeringsgrænsen (10 pg / mL) bortset fra to forsøgspersoner. Hos moderat og alvorligt svækkede forsøgspersoner blev C og AUC for den aktive lubiprostonmetabolit M3 forøget, som vist i tabel 5.,

Tabel 5: Farmakokinetiske Parametre af Metabolitten M3 for patienter med Normal eller Nedsat leverfunktion efter Dosering med Amitiza

Disse resultater viser, at der er en sammenhæng mellem øget eksponering af M3 og sværhedsgraden af leverinsufficiens.

Lægemiddelinteraktionsundersøgelser

baseret på resultaterne af in vitro humane mikrosomundersøgelser er der lav sandsynlighed for farmakokinetisk drug—lægemiddelinteraktioner med lubiprostone., Derudover, in vitro-undersøgelser i humane levermikrosomer vise, at lubiprostone ikke hæmmer cytokrom P450-isoformer 3A4, 2 D 6, 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, eller 2E1, og in vitro undersøgelser af den primære kulturer af humane leverceller vis ingen induktion af cytokrom P450-isoformer 1A2, 2B6, 2C9, og 3A4 af lubiprostone. Baseret på de tilgængelige oplysninger, ingen protein binding€ € “medierede lægemiddelinteraktioner af klinisk betydning forventes.,

kliniske studier

kronisk idiopatisk forstoppelse hos voksne

to dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser af identisk design blev udført hos patienter med CIC., CIC blev defineret som, i gennemsnit mindre end 3 SBMs per uge (en SBM er en bowel bevægelse sker i mangel af afførende brug) sammen med en eller flere af følgende symptomer på forstoppelse i mindst 6 måneder forud for randomisering: 1) meget hård afføring mindst en fjerdedel af alle afføring; 2) følelse af ufuldstændig evakuering følgende mindst en fjerdedel af alle afføring; og 3) at belaste med afføring mindst en fjerdedel af tiden.,

Efter en 2-ugers baseline/wash-out periode, i alt 479 patienter (gennemsnitsalder 47 år, 89% af alle kvinder; 81% Kaukasiske, 10% Afrikansk-Amerikansk, 7% Spansktalende, 2% Asiatere, 11% mindst 65 år) blev randomiseret og modtaget Amitiza 24 mikrogram to gange dagligt eller placebo to gange dagligt i 4 uger. Det primære endepunkt for undersøgelserne var SBM-frekvens. Undersøgelserne viste, at patienter behandlet med Amiti .a havde en højere frekvens af SBMs i uge 1 end placebopatienterne. I begge undersøgelser blev der også observeret resultater svarende til dem i uge 1 i uge 2, 3 og 4 i behandlingen (Tabel 6).,

Tabel 6: Voksen Spontane Afføring Frekvens Priser* (Undersøgelser af Effekten)

I begge undersøgelser, Amitiza viste stigninger i andelen af patienter, der oplevede SBMs inden for de første 24 timer efter administration sammenlignet med placebo (57% vs. 37% i Studie 1 og 63% vs. 32% i Studie 2, henholdsvis). Tilsvarende var tiden til første SBM kortere for patienter, der fik Amiti .a end for dem, der fik placebo.,

Tegn og symptomer relateret til forstoppelse, herunder abdominal oppustethed, mavesmerter, fæces konsistens, og risikerede, samt forstoppelse klassificeringen, blev også forbedret med Amitiza versus placebo. Resultaterne var konsistente i subpopulationsanalyser for køn, race og ældre patienter i det mindste 65 år.

i en 7-ugers randomiseret abstinensundersøgelse blev patienter, der modtog Amiti .a i en 4-ugers behandlingsperiode, derefter randomiseret for at modtage enten placebo eller for at fortsætte behandlingen med Amiti .a., Hos Amitiaa-behandlede patienter, der blev randomiseret til placebo, vendte SBM-frekvensraterne tilbage mod baseline inden for 1 uge og resulterede ikke i forværring sammenlignet med baseline. Patienter, der fortsatte med Amiti .a, opretholdt deres respons på terapi i løbet af de yderligere 3 ugers behandling.

Opioid-Inducerede Forstoppelse hos Voksne Med Kroniske Ikke-Cancer Smerter

effekten af Amitiza i behandlingen af OIC i patienter, der modtager opioid behandling for kroniske ikke-cancer-relaterede smerter blev vurderet i tre randomiserede, dobbelt-blindet, placebo-kontrollerede undersøgelser., I undersøgelse 1 var medianalderen 52 år (interval 20 Til 82) og 63% var kvinder. I undersøgelse 2 var medianalderen 50 år (interval 21 Til 77) og 64% var kvinder. I undersøgelse 3 var medianalderen 50 år (interval 21 Til 89) og 60% var kvinder. Patienterne havde fået stabil opioidbehandling i mindst 30 dage før screening, hvilket skulle fortsætte i hele den 12-ugers behandlingsperiode. Ved baseline var gennemsnitlige orale morfinækvivalente daglige doser (MEDDs) henholdsvis 99 mg og 130 mg for placebobehandlede og Amiti .abehandlede patienter i undersøgelse 1., Baseline gennemsnitlige Medd ‘ er var henholdsvis 237 mg og 265 mg for placebo-behandlede og Amiti .a-behandlede patienter i undersøgelse 2. I undersøgelse 3 var baseline gennemsnitlige Medd ‘ er henholdsvis 330 mg og 373 mg for placebo-behandlede og Amiti .a-behandlede patienter. Spørgeskemaet Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) blev administreret til patienter ved baseline og månedligt i behandlingsperioden for at vurdere smertekontrol., Patienter, der havde dokumenteret opioid-inducerede forstoppelse ved baseline, defineret som mindre end 3 spontane afføring (SBMs) per uge, med mindst 25% af SBMs, der er forbundet med en eller flere af følgende betingelser: (1) hårdt til meget hårdt fæces konsistens; (2) en moderat til meget svær at belaste; og/eller (3) at have en følelse af ufuldstændig evakuering. Afføringsmiddel blev afbrudt i begyndelsen af screeningsperioden og i hele undersøgelsen., Med undtagelse af 48-timers perioden før første dosis og i mindst 72 timer (undersøgelse 1) eller 1 uge (undersøgelse 2 og undersøgelse 3) Efter første dosis var brug af redningsmedicin tilladt i tilfælde, hvor der ikke var forekommet tarmbevægelse i en 3-dages periode. Median ugentlige SBM frekvenser ved baseline var 1,5 for placebo for patienter og 1,0 for Amitiza patienter i Studie 1 og, for både Studie 2 og Studie 3, median ugentlige SBM frekvenser ved baseline var 1,5 for både behandling grupper.

i undersøgelse 1 blev patienter, der fik non-diphenylheptan (f. eks.,, ikke-metadon) opioider (n = 431) blev randomiseret til at modtage placebo (n = 217) eller Amitiza 24 mikrogram to gange dagligt (n = 214) i 12 uger. Den primære effektanalyse var en sammenligning af andelen af “overordnede respondenter” i hver behandlingsarm. En patient blev betragtet som en “overordnet responder”, hvis der blev rapporteret improvement 1 SBM-forbedring i forhold til baseline i alle behandlingsuger, for hvilke der var tilgængelige data, og ≥3 SBM/uge blev rapporteret i mindst 9 ud af 12 behandlingsuger. Andelen af patienter i undersøgelse 1, der kvalificerede sig som en “samlet responder”, var 27.,1% i gruppen, der modtager Amitiza 24 mikrogram to gange dagligt i forhold til 18,9% af de patienter, der fik placebo to gange dagligt (behandling forskel = 8.2%; p-værdi = 0.03). Undersøgelse af køns-og raceundergrupper identificerede ikke forskelle som svar på Amiti .a blandt disse undergrupper. Der var for få ældre patienter( 65 65 år) til i tilstrækkelig grad at vurdere forskelle i effekter i denne population.

i undersøgelse 2 blev patienter, der fik opioider (N = 418) randomiseret til at modtage placebo (n = 208) eller Amiti .a 24 mcg to gange dagligt (n = 210) i 12 uger., Undersøgelse 2 udelukkede ikke patienter, der fik diphenylheptan-opioider (f.eks. Den primære effekt-endpoint var den gennemsnitlige ændring fra baseline i SBM frekvens i Uge 8; 3.3 vs. 2,4 for Amitiza og placebo-behandlede patienter, henholdsvis; behandling forskel = 0.9; p-værdi = 0.004. Andelen af patienter i undersøgelse 2, der kvalificerede sig som en “samlet responder”, som præspecificeret i undersøgelse 1, var 24% i gruppen, der fik Amiti .a sammenlignet med 15% af patienterne, der fik placebo., I undergruppen af patienter i Studie 2 tager diphenylheptane opioider (baseline betyde MEDDs af 691 mg og 672 mg for placebo og Amitiza patienter, henholdsvis), andelen af patienter, der er karakteriseret som et “alt i alt responder” blev på 20,5% (8/39) i gruppen, der modtager Amitiza i forhold til 6,3% (2/32) af patienter, der fik placebo. Undersøgelse af køns-og raceundergrupper identificerede ikke forskelle som svar på Amiti .a blandt disse undergrupper. Der var for få ældre patienter( 65 65 år) til i tilstrækkelig grad at vurdere forskelle i effekter i denne population.,

i undersøgelse 3 blev patienter, der fik opioider (N = 451) randomiseret til placebo (n = 216) eller Amiti 24a 24 mcg to gange dagligt (n = 235) i 12 uger. Undersøgelse 3 udelukkede ikke patienter, der fik diphenylheptan-opioider (f.eks. Det primære effektendepunkt var ændringen i SBM-frekvens i forhold til baseline i uge 8. Undersøgelsen har ikke påvise en statistisk signifikant forbedring i SBM frekvens satser på Uge 8 (gennemsnitlig ændring fra baseline på 2,7 vs. 2,5 for Amitiza og placebo-behandlede patienter, henholdsvis; behandling forskel = 0.2; p-værdi = 0.76)., Andelen af patienter i undersøgelse 3, der kvalificerede sig som en “samlet responder”, som præspecificeret i undersøgelse 1, var 15% hos de patienter, der fik Amiti .a sammenlignet med 13% af de patienter, der fik placebo. I undergruppen af patienter i Studie 3 tager diphenylheptane opioider (baseline betyde MEDDs af 730 mg og 992 mg for placebo og Amitiza patienter, henholdsvis), andelen af patienter, der er karakteriseret som et “alt i alt responder” var 2% (1/47) i gruppen, der modtager Amitiza i forhold til 12% (5/41) af patienter, der fik placebo.,

Irritabel Tyktarm Med Forstoppelse

To dobbelt-blindet, placebo-kontrollerede undersøgelser af lignende design blev udført i voksne patienter med IBS-C. IBS blev defineret som mavesmerter eller ubehag, som forekommer over mindst 6 måneder med to eller flere af følgende: 1) lettet med afføring; 2) begyndende forbundet med en ændring i afføringen frekvens; og 3) starten er forbundet med en ændring i afføringen form., Patienterne blev sub-har skrevet, som der IBS-C, hvis de oplevede også to af tre af følgende: 1) <3 spontane afføring (SBMs) per uge, 2) >25% hård afføring, og 3) >25% SBMs, der er forbundet med belastende.

Efter en 4-ugers baseline/wash-out periode, i alt 1154 patienter (gennemsnitsalder 47 år; 92% af alle kvinder; 77% Kaukasiske, 13% Afrikansk-Amerikansk, 9% Spansktalende, 0.4% Asian; 8% mindst 65 år) blev randomiseret og modtaget Amitiza 8 mikrogram to gange dagligt (16 mikrogram/dag) eller placebo to gange dagligt i 12 uger., Den primære effekt-endpoint blev vurderet ugentlige udnytte patientens svar på en global symptomlindring spørgsmål, der er baseret på en 7-punkt, balanceret skala (“markant dårligere” til “betydeligt lettet”): “Hvordan vil du vurdere din lindring af IBS symptomer (abdominal ubehag/smerter, tarm vaner, og andre IBS symptomer) i løbet af den seneste uge i forhold til, hvordan du følte det, før du kom ind i studiet?”

den primære effektanalyse var en sammenligning af andelen af” overordnede respondenter ” i hver arm., En patient blev betragtet som en” samlet responder”, hvis kriterierne for at blive udpeget som en” månedlig responder ” blev opfyldt i mindst 2 af de 3 måneder, der var i undersøgelsen. En ” månedlig responder “blev defineret som en patient, der havde rapporteret” signifikant lettet “i mindst 2 uger i måneden eller mindst” moderat lettet ” i alle 4 uger i den måned. I hver månedlig evalueringsperiode blev patienter, der rapporterede “moderat værre” eller “markant værre” lettelse, en stigning i brug af redningsmedicin eller dem, der ophørte på grund af manglende effektivitet, betragtet som ikke-responderende.,

procentdelen af patienter i undersøgelse 1, der kvalificerede sig som en “samlet responder”, var 14% i gruppen, der modtog Amiti .a 8 mcg to gange dagligt sammenlignet med 8% af patienterne, der fik placebo to gange dagligt. I undersøgelse 2 var 12% af patienterne i Amiti .a 8 mcg-gruppen “overordnede respondenter” mod 6% af patienterne i placebogruppen. I begge undersøgelser var behandlingsforskellene mellem placebo-og Amiti groupsa-grupperne statistisk signifikante.,

resultater hos mænd

de to randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser omfattede 97 (8%) mandlige patienter, hvilket ikke er tilstrækkeligt til at bestemme, om mænd med IBS-C reagerer forskelligt på Amiti .a fra kvinder.

i en 4-ugers randomiseret tilbagetrækningsperiode efter undersøgelse 1 blev patienter, der fik Amiti .a i den 12-ugers behandlingsperiode, randomiseret igen for at modtage enten placebo eller for at fortsætte behandlingen med Amiti .a., Hos Amitiaa-behandlede patienter, der var “generelt responderende” under undersøgelse 1, og som blev randomiseret til placebo, resulterede SBM-frekvensrater ikke i forværring sammenlignet med baseline.