Kombination af β-Lactam-og Aminoglykosider eller Cefalosporiner

β-Lactam antibiotika hæmmer PBPs af modtagelige bakterier, og dermed forstyrrer cellevæg syntese, og denne klasse af antibiotika, bør være det første valg til behandling af modtagelige enterococcal isolater (se Tabel 202-3)., Relativ resistens over for β-lactamer med minimale inhiberende koncentrationer (Mic ‘ er) af penicillin 10 til større end eller lig med 100 gange streptokokker er en velbeskrevet Karakteristik af enterokokker. Mange stammer er også tolerante over for β-lactamer, det vil sige ikke dræbt med koncentrationer af antibiotika op til 16 gange højere end MIC.94 den mest potente aktivitet observeres med aminopenicilliner (f.ampicillin) og ureidopenicilliner, efterfulgt af penicillin G og imipenem., Selv om MIC breakpoint, der er defineret af Clinical and Laboratory Standards Institute for ampicillin modtagelighed er mindre end 16 mg/L, høje doser ampicillin kan opnå plasma-koncentrationer, der er større end 150 mg/L, hvilket har ført til forslaget om, at isolater med ampicillin Mikrofoner mindre end eller lig med 64 mg/L kan med held behandles med doser af 18 til 30 g/dag af ampicillin eller ampicillin-sulbactam95 som regel kombineret med et aminoglykosid (se senere), selv om der er lidt sikkerhed data for anvendelse af høj-dosis β-lactam-regime.,resistens over for penicilliner og carbapenemer findes sædvanligvis i kliniske isolater af E. faecium og sjældent hos E. faecalis. Mekanismer for resistens i E. faecium synes at indebære udtryk for en resistent pbp5 allel (pbp5-R) (hvis DNA-sekvens, der adskiller sig fra modtagelige pbp5 i ca 5%)96 med nedsat affinitet for ampicillin.97 en laboratoriestamme af E., faecium med en PBP-uafhængig mekanisme for β-lactam-resistens, der involverer en ny transpeptidationsvej for peptidoglycan, er også rapporteret,98 skønt der hidtil ikke er fundet kliniske isolater, der udviser denne mekanisme. β-Lactamresistens i E. faecalis kan formidles ved produktion af et β-lactamase en .ym99; selvom der er rapporteret sjældne, lejlighedsvise udbrudsstammer, der huser dette en .ym, hovedsageligt i USA og Argentina., Det er vigtigt at bemærke, at tilstedeværelsen af dette en .ym ikke påvises ved rutinemæssig følsomhedstest, og derfor bør testning specifikt for β-lactamase ved endokarditis eller alvorlige enterokokinfektioner overvejes.100 nogle stammer af E. faecalis har vist sig at være modtagelige for ampicillin,men resistente over for penicillin og imipenem, 101 selvom mekanismen for denne uoverensstemmelse med β-lactam-følsomhed er ukendt.

et bakteriedræbende regime bør anvendes til behandling af enterokok endokarditis (se Fig., 202-2 og 202-3) og anbefales også til enhver anden endovaskulær infektion. Som tidligere nævnt er β-lactamer imidlertid ikke let bakteriedræbende for enterokokker, men en synergistisk og bakteriedræbende virkning opnås normalt ved tilsætning af et aminoglycosid. In vitro, synergisme i enterokokker er defineret som større end eller lig med 2 log10 stigning i drab på 24 timer ved den kombination, sammenlignet med β-lactam (eller glycopeptiderne; se senere) alene, når koncentrationen af disse ikke har nogen effekt på vækst kurven for den mikroorganisme (99.,9% fald fra det startbakterielle inokulum, der er resultatet af antibiotikakombinationen). Aminoglycosiderne, gentamicin og streptomycin er de eneste to forbindelser, der anbefales til at opnå denne synergistiske virkning i klinisk praksis. Anvendelsen af andre aminoglycosider til dette formål frarådes (se senere).

Høj-niveau modstand (HLR) til aminoglycosider er defineret af vækst i koncentrationer på 2000 mg/L 500 mg/L af streptomycin og gentamicin, henholdsvis, om brain heart infusion (BHI) agar eller 1000 mg/L af streptomycin, når du bruger BHI bouillon., Tilstedeværelsen af HLR til både gentamicin og streptomycin afskaffer den synergistiske virkning af disse forbindelser i klinisk praksis. Forekomsten af enterokokker med HLR på begge aminoglycosider blev rapporteret i 1983102 og er siden da steget i både E. faecalis og E. faecium. HLR at gentamicin er for det meste på grund af tilstedeværelsen af en bifunctional aminoglycosid-enzymer, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, der giver høj-niveau resistens over for gentamicin (samt HLR og/eller modstand, at synergien med tobramycin, netilmicin, sisomycin, kanamycin, og amikacin, men ikke streptomycin)., HLR til streptomycin kan skyldes mutationer i 30s ribosomal subunit103 og tilstedeværelsen af en streptomycin adenylyltransferase.102 evalueringen af tilstedeværelsen af HLR har været standarden for pleje til behandling af alle enterokokkisolater, der forårsager endovaskulære eller alvorlige infektioner. Som en advarsel, sjældne isolater af både E. faecalis og E. faecium (og E. gallinarum), hvis Mikrofoner af gentamicin er lavere end 500 mg/L (dvs,, rapporteret som ikke HLR til gentamicin), kan være resistent over for den synergistiske virkning af kombinationen med et cellevægsmiddel på grund af tilstedeværelsen af APH(2″)-Ic-en .ymet eller andre endnu uidentificerede mekanismer. Denne situation skal derfor overvejes hos patienter, der ikke responderer hensigtsmæssigt på kombinationsbehandling med aminoglycosider med isolater rapporteret som ikke at have HLR til aminoglycosider.

aminoglycosider bortset fra gentamicin og streptomycin anbefales ikke til behandling af enterokokinfektioner (undtagen muligvis arbekacin og tobramycin i E., faecalis, med ingen HLR at gentamicin; se senere), fordi (1) som nævnt tidligere, kan den fælles ordning for resistens over for gentamicin i kliniske isolater er medieret af Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia enzym, som giver resistens over for synergisme med alle aminoglykosider almindeligt tilgængelige i Usa og med undtagelse af streptomycin; (2) E., faecium (som en af de arter, der er karakteristiske) producerer et aminoglycosid enzym, 6′-acetyltransferase (6′-Aac), og som resulterer i højere Mellemindkomstlande af tobramycin samt kanamycin, netilmicin, og sisomicin, hvilket resulterer i tab af synergistisk effekt med cellevæg agenter; og (3) aph(3′)-IIIa-gen (kodning en kanamycin/neomycin phosphotransferase) er almindeligt forekommende i enterokokker og giver HLR modstand og/eller modstand, at synergien med amikacin og kanamycin., I Japan er aminoglycosidarbekacin godkendt til klinisk anvendelse, og denne forbindelse ser ud til at være mere stabil over for virkningen af AAC(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia-en .ymet. Det har også vist sig, at arbekacin udviste synergisme in vitro, når det kombineres med ampicillin mod 40% af enterokokker, der besidder det bifunktionelle en .ym.104 derfor kan denne forbindelse være nyttig for visse isolater med HLR til aminoglycosider.

cephalosporinerne har typisk svag aktivitet mod alle arter af enterokokker med to undtagelser., Først er ceftriaxon (eller cefotaxime) i kombination med ampicillin anvendes til behandling af endocarditis produceret af isolater af E. faecalis udstiller HLR til alle aminoglykosider (se Fig. 202-2).105,106 begrundelsen for denne fremgangsmåde er baseret på den observation, at lave koncentrationer af en aminopenicillin kan blive i stand til delvis at mætte lav molekylær vægt PBPs 4 og 5, men ikke PBPs 2 og 3, som så kunne deltage aktivt i syntesen af den bakterielle cellevæg., Tilsætning af cefotaxime (eller ceftriaxon) kunne fremstille alt mætning af PBPs 2 og 3, der producerer den bakteriedræbende synergistiske effect107 i E. faecalis. (Denne effekt observeres ikke i kliniske isolater af E. faecium.) I en open-label, og nonrandomized retssag i Spanien, 43 patienter med E. faecalis endocarditis blev behandlet med succes (klinisk cure rate på 3 måneder var med 67,4%) med kombination af ceftriaxon (2 g hver 12 timer) og ampicillin (2 g hver 4 timer), givet til 6 uger.,105 En nyere observationer, nonrandomized, sammenlignende multicenter kohorte studie på 17 spansk og 1 italiensk hospital i forhold ampicillin-gentamicin versus ampicillin-ceftriaxon kombinationer med E. faecalis endocarditis. Der var ingen forskelle i dødelighed under antimikrobiel behandling (22% mod 21%, P =.81) eller ved 3 måneders opfølgning (8% mod 7%, P = .72), ved behandlingssvigt, der kræver en ændring i antimikrobielle stoffer (1% mod 2%, P =.54 )eller i tilbagefald (3% mod 4%, P =.67)., Af betydning, afbrydelse af antibiotisk behandling på grund af bivirkninger (primært på grund af stigninger i kreatinin værdier) var langt mere hyppige i gentamicin arm end i patienter, der modtager ampicillin plus ceftriaxon (25% vs. 1%, P < .001), (25 25% stigning i kreatininkoncentrationen ved baseline; 23% vs. 0%, p < .001), hvilket indikerer, at ceftria .on-ampicillin er et godt alternativ hos patienter med risiko for aminoglycosidtoksicitet, hvis ikke den valgte behandling.,106 Ceftobiprole og ceftaroline er eksempler på en ny generation af cefalosporiner med øget affinitet for PBPs af mange resistente arter, hovedsagelig PBP2a af methicillin-resistente S. aureus, der har forholdsvis god aktivitet mod kliniske isolater af E. faecalis, men ikke ampicillin-resistente E. faecium.108 Ceftobiprole har potent aktivitet mod β-lactamase–producerende og vancomycin-resistente stammer af E. faecalis, udstillet synergien med aminoglycosider mod udvalgte isolater af E. faecalis, og dens aktivitet var sammenligneligt med ampicillin i en in vivo-mus peritonitis model.108