Retrovira inficere en lang række dyrearter og forårsage en række sygdomme, herunder: svulster, spilde og auto-immune sygdomme, immundefekt-syndromer og aplastisk og hæmolytisk anæmier.

de er indhyllede vira med et RNA-genom. Navnet er afledt af det faktum, at viruspartiklen indeholder en RNA-afhængig DNA-Polymerase (revers transkriptase). Dette en .ym omdanner RNA-genomet til DNA, som derefter integreres i værtskromosomalt DNA., Den omvendte transkriptase er meget udsat for fejl, og hurtig genetisk variation er et træk ved denne gruppe af vira.

slægten er opdelt i 5 sub slægter.
medlemmer af 2 af disse slægter forårsager sygdom hos mennesker, nemlig Delta-retrovirus (HTLV 1 og 2) og lentivirus (HIV 1 og 2).,

Genome organisation

LTR – Lange terminal gentager – ikke kodning regulerende sekvenser i hver ende af genomet, som er nødvendige for integrationen i host-kromosom, og som også kontrol af genekspression
gag – koder for de centrale proteiner, strukturelle virion komponenter
pol – reverse transkriptase (polymerase)
env – konvolut glycoprotein
onc – oncogene

Onkogener

Nogle retrovirus indeholder onkogener. De er såkaldte, fordi deres ekspression i virusinficerede celler er forbundet med tumorudvikling., Retrovirale onkogener stammer fra cellulære gener, der opsamles under viral integration i værts-DNA, langt tilbage i evolutionen: de fleste onkogener koder for proteiner med vækstfremmende egenskaber (såsom vækstfaktorer, vækstfaktorreceptorer eller proteiner, der styrer cellecyklussen). Deres udtryk kan føre til ukontrolleret proliferation af den inficerede celle. Dette kan bidrage til tumorudvikling. Ingen af de retrovira, der vides at inficere mennesker, har onkogener.

defekt virus

mange dyrretrovira er defekte., Defekte vira er vira, der har mistet et gen, der er essentielt for replikation, og kan derfor kun gennemgå produktiv infektion, hvis cellen, der huser virussen, er superinficeret med en hjælpervirus, som kan levere funktionen af det tabte gen.

endogene retrovirale sekvenser

Integration i værts-DNA er et afgørende trin i replikationscyklussen for alle retrovira. Dette forekommer normalt i somatiske celler. Under deres samudvikling med hvirveldyr har nogle retrovira imidlertid integreret i kimcelle-DNA., Dette betyder, at retrovirusgenomet udgør en del af det genetiske materiale i hver celle og overføres fra generation til generation. En svimlende elleve procent af det humane genom består af disse endogene retrovirale sekvenser. Heldigvis er de alle defekte, og viral replikation forekommer ikke.

Humane retrovirus

Seks humane retrovirus har hidtil blevet identificeret. Alle inficerer T-celler.,

HTLV 1 – T-celle leukæmier/lymfomer, Tropisk spastisk paraparese

2 HTLV – Ingen kendte patologi

HIV-1 & 2 – HJÆLPEMIDLER

To nye humane retrovirus blev identificeret for nylig i et par individer fra det Centrale Afrika. De er relateret til HTLV1 og 2 og er blevet kaldt HTLV 3 og 4. Ingen patologi er endnu blevet tilskrevet dem.

HTLV 1

Epidemiologi

HTLV1 har en verdensomspændende distribution, men der er hyperendemiske foci i det sydvestlige Japan, Caribien og dele af Vestafrika., I områder med høj forekomst kan op til 30% af voksne være inficeret. Sero-prævalensen stiger med alderen; infektion er dobbelt så almindelig hos kvinder. Clustering af infektion i familier er almindelig. Spredning sker gennem blodtransfusion og samleje samt overførsel fra mor til barn gennem amning.

kliniske træk

langt de fleste individer inficeret af denne virus har det asymptomatisk og udvikler aldrig sygdom. De kan dog udvikle en (eller flere) af følgende komplikationer:
1. T-celle leukæmi / lymfom., Aggressiv tumor i CD4-celler, som infiltrerer hud og hjerne. Tumorer produceres kun efter en længere latent periode. 5% af HTLV 1-inficerede individer udvikler denne malignitet. Malign sygdom er mere tilbøjelige til at forekomme hos personer, der erhverver infektion tidligt i livet.

1. htlv1 associeret myelopati / tropisk spastisk paraparese. Dette er en aggressiv ikke-demyeliniserende spastisk paraparesis. Patienter, der er til stede med en gradvis begyndelse af symmetrisk spastisk svaghed, der hovedsageligt påvirker underekstremiteterne., Levetids risikoen for at udvikle denne lidelse hos inficerede patienter er cirka 2%. Risikoen er større, hvis infektion erhverves i voksen alder.
2. infektiv dermatitis kronisk / tilbagevendende eksem i hovedbunden, a .illae, lyske, øre, øjenlåg, para-nasal hud og hals. Debut forekommer i tidlig barndom. Børn, der udvikler denne tilstand har en højere risiko for at erhverve T-celle leukæmi eller myelopati senere i livet.,
3. Uveitis

laboratoriediagnostik

HTLV 1 særlige 1gG antistof ELISA og western blot
HTLV1 Proviral DNA i hvide blodlegemer, der påvises ved PCR

HTLV 2

Denne virus aktier omfattende nukleinsyre sekvens homologi med HTLV 1. Det blev først isoleret fra en patient med hårcelleleukæmi, men der er endnu ikke tilskrevet nogen specifik patologi.,

HIV 1 og 2

Baggrund

I foråret 1981, en klynge af tidligere sund homoseksuelle mænd i New York og Los Angeles blev konstateret, lider af en svær immundefekt stater, der er forbundet med svær opportunistiske infektioner og sjældne cancerformer. I 1982 havde tilstanden fået navnet AC acquireduired immundefekt syndrome (AIDS). Det blev realiseret på dette tidspunkt havde en smitsom ætiologi, fordi sygdommen kunne overføres ved blodtransfusioner og blodprodukter.,

i 1983 blev et nyt retrovirus, betegnet lymfadenopati associeret virus (nu kaldet HIV 1) isoleret fra T-cellerne hos en patient med vedvarende generaliseret lymfadenopati.

i 1986 blev en anden nært beslægtet virus, kaldet HIV 2, isoleret fra en patient fra Vestafrika med AIDS.

i øjeblikket (2010) menes omkring 34 millioner mennesker at være inficeret over hele verden; 22 millioner af disse er i Afrika syd for Sahara. HIV 1 er den største årsag til AIDS-pandemien; HIV 2 har en lavere virulens, og infektion er stort set forblevet begrænset til Vestafrika.,

Oprindelse

AIDS er en ny sygdom hos mennesker. Alle videnskabelige beviser peger på, at sygdommen er opstået i Afrika. Årsagen til, at vi mener, at dette er, at HIV er meget tæt forbundet med vira, der inficerer afrikanske aber, nemlig simian immundefektvirus (SIV). Mindst 10 krydsninger af artsbarrieren fra abe til mand har givet anledning til humane infektioner med HIV-stammer.
syv krydsninger gav anledning til HIV2 stammer; en gav anledning til HIV1 gruppe m stammer. (HIV 1-gruppen M-stammer tegner sig for den aktuelle pandemi.,) To yderligere krydsninger har givet anledning til henholdsvis HIV 1-gruppen O-og N-stammer (grupper O og N er stærkt divergerende pletter af HIV 1, som kun er fundet hos nogle få individer i Cameroun). En anden HIV 1-variant (gruppe P) er igen blevet beskrevet i en person, der er hjemmehørende i Cameroun.

HIV 2 er mest beslægtet med en siv-stamme, der inficerer sodede Mangabeyaber. Det antages, at virussen er kommet ind i den menneskelige befolkning i 1940′ erne.den er mindre smitsom og forårsager en mere indolent sygdom end HIV 1. Infektion er stort set begrænset til Vestafrika.,

HIV 1-stammer er mest beslægtede med SIV-stammer, der inficerer chimpanser. I tilfælde af gruppe m-stammer antages virussen at være kommet ind i den menneskelige befolkning i 1930 ‘ erne. i årenes løb har den udviklet sig i sin nye vært og diversificeret, hvilket giver anledning til den nuværende pandemi.
den enorme mangfoldighed af HIV 1-stammer i den menneskelige befolkning skyldes virusets høje mutationshastighed. Stammer kan grupperes i henhold til deres genetiske tilknytning til undertyper. De forskellige undertyper er blevet navngivet efter bogstaverne i alfabetet (A til J).,
forskellige undertyper dominerer i forskellige dele af verden. Subtype C-stammen af HIV 1 er den mest almindelige subtype, der findes i Afrika syd for Sahara.

Epidemiologi – Sydafrika

HIV blev indført i Sydafrika i 1980’erne. Siden da forekomsten er steget enormt. Siden 1990 er væksten i epidemien blevet overvåget af en anonym undersøgelse af kvinder, der deltager i fødselsklinikker i Sydafrika. Forekomsten af HIV-infektion varierer over hele landet. Det er lavest i Westernestern Cape og højest i K .a .ulu / Natal., Den samlede forekomst af HIV-infektion hos voksne sydafrikanere i 2009 anslås at være omkring 16,25 % (5,54 millioner mennesker).

Transmission

infektion overføres på samme måde som hepatitis B, men er meget mindre smitsom.
1.) Samleje:
Dette er den mest almindelige overførselsvej over hele verden. Den modtagelige partner er i størst risiko
der er en øget risiko for transmission, hvis partnere har andre seksuelt overførte sygdomme og under primær HIV-infektion.

2.,) Lodret Transmission:
i fravær af ARV-profylakse vil 10-40% af HIV-udsatte babyer erhverve infektionen fra deres mødre. Dette er den næst mest almindelige transmissionsvej over hele verden.
infektion kan forekomme i utero
under fødslen (almindeligste)
postnatalt, gennem amning

3.) Udsættelse for blod:
Intravenøse stofmisbrugere – deling af nåle
nålestiksskader – risiko omkring 0,3% (afhænger af omfanget af skaden)
mucokutant-kutan eksponering – risiko omkring 0.,1%

sygdomsforløb

HIV etablerer en vedvarende infektion i værten og forårsager kun død mange år senere.

primær infektion

de fleste personer oplever en febersygdom omkring 2-4 uger efter eksponering. Denne sygdom Co-incides med sero-konvertering (udvikling af antistoffer) og så er ofte omtalt som sero-konvertering sygdom. Symptomerne ligner symptomerne på kirtelfeber, nemlig feber, ondt i halsen, nattesved, lymfadenopati, diarr.. Sygdommen er selvbegrænsende.,

asymptomatisk fase
efter den primære infektion går patienten ind i et stadium af klinisk latenstid. I løbet af denne tid føles patienten fint, men de er smitsomme, da de har løbende viral replikation. De har også HIV-antistoffer i deres blod (og vil teste positivt i HIV-test). Denne sunde tilstand kan vare mange år.

Prodromal fase
efterhånden som CD4-tællingerne falder, er der en gradvis indtræden af en række prodromale lidelser, såsom vægttab, feber, vedvarende lymfadenopati, oral candidiasis og diarr.. Disse symptomer går forud for progressionen til AIDS.,

Erhvervet Immundefekt Syndrom (AIDS)
Syndrom med følgende funktioner:
1) Forfatningsmæssige sygdom: feber, diarre, vægttab, hududslæt
2) Neuro-cognitave fejl: demens, myelopati, perifer neuropati
3) Immundefekt: Øget modtagelighed over for opportunistiske infektioner:
4) Sjældne cancerformer: Kaposis sarkom, mundtlig hår leukoplakia, lymfomer.

patogenese

Når en ny infektion er etableret, er de første celler, der udsættes, de dendritiske celler. Disse celler er bosiddende i huden og genital slimhinde., Det er deres opgave at optage antigen i vævene og transportere det til regionale lymfeknuder, hvor de præsenterer det for T-celler. Dendritiske celler udtrykker en receptor kaldet DC-tegn, som HIV kan vedhæfte. HIV-partikler forbliver bundet til overfladen af cellen og transporteres passivt til de meget celler, som HIV mest kan lide at inficere, nemlig CD4+ T-celler. Infektionscyklusser er oprettet i CD4-cellerne i lymfoidvævet.

hjælper-T-celler er det primære mål for HIV. De er cytokinudskillende celler, der giver signalerne til at kontrollere immunresponsen., Uden dem kan immunresponsen ikke fungere

i de tidlige dage efter infektion er HIV i stand til at replikere til meget høje niveauer, mens immunsystemet lærer at håndtere det. CD4 + – niveauer i blodet falder, og virusniveauerne topper cirka 21 dage efter infektion. CD4-cellepopulationen i tarmen påvirkes især tidligt. Imidlertid udvikler et immunrespons på virussen efter et stykke tid, og virusniveauerne i blodet falder til et stabilt niveau., Desværre er immunresponsen ikke i stand til at kontrollere infektionen fuldstændigt, og virusreplikation fortsætter i lymfoidvævet. Efterhånden som tiden går, begynder den antivirale immunitet at mislykkes, og virusniveauerne begynder at stige igen, og personen bukker under for infektionen.

forringelse er knyttet til tabet af CD4+ celler:

Hvorfor dør T-cellerne?

1. Produktiv infektion af cellen af virussen forårsager celledød med frigivelsen af nye afkom virioner.
2. Lysis af inficerede celler af værtsens CTL ‘ er.
3., Apoptose (aktivering induceret celledød) af uinficerede celler.

det er i patientens interesse, at CTL-drabet på inficerede celler er effektivt. Hvis immunsystemet kan dræbe de inficerede celler, før de frigiver nye afkom virus, virus produktion er mindre effektiv og niveauer af virus er lavere.
således har patienter med et stærkt CTL-respons lavere virale belastninger og overlever i længere tid. Patienter med svagt CTL-respons har højere virale belastninger og overlever i kortere tid.,
døende T-celler erstattes af de novo syntese af nye T-celler i thymus eller ved celledeling af modne celler i lymfoide organer. Først når immunsystemets evne til at erstatte døde T-celler mislykkes, begynder t-cellenumre at falde.

immunaktivering brændstoffer sygdomsprogression. Dette skyldes løbende virusreplikation og immunangreb i lymfoidvævet, som skader det sarte netværk af immunceller. Integriteten af dette netværk er afgørende for, at immunsystemet fungerer effektivt., Når dette begynder at svigte, celler modtager forkerte signaler, der fører til:
Uhensigtsmæssig aktivering og død (af fn-inficerede celler) ved apoptose
Forringelse af funktionen af de resterende celler
Undladelse af at regenerere nye celler

Immun aktivering er forværret af det faktum, at det lymfoide væv i tarmen er udtømt tidligt i det kliniske forløb af infektionen og slimhinder barriere for indførelsen af bakterielle produkter fra tarmen, er kompromitteret. Disse produkter kan nå de systemiske lymfoide organer såsom lymfeknuder og milt og inducere lokale inflammatoriske reaktioner.,

infektion hos spædbørn

infektionskilden er normalt moderen. Cirka en tredjedel af babyer født af HIV-positive mødre vil blive inficeret, medmindre antiretroviral profylakse gives til mor og baby. Den mest risikable transmissionstid er under levering, men i utero kan transmissioner også forekomme såvel som postnatal transmission under amning. På grund af deres umodne immunresponser har omkring halvdelen af de inficerede spædbørn ikke en fase med klinisk latenstid, men udvikler i stedet en progressiv sygdom og dør i det første leveår., De andre vil opleve en latent periode og kan overleve i 5-10 år eller længere. Symptomer på HIV-infektion hos børn inkluderer:
mislykkes i at trives, lymfadenopati, diarr .sygdom, opportunistiske infektioner, interstitiel lungebetændelse, parotitis osv. Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci og CMV er meget almindelige opportunistiske infektioner, der forårsager HIV-inficerede børns død i det første leveår. I Sydafrika startes HAART, så snart diagnosen stilles hos spædbørn.,

laboratoriediagnose og overvågning

serologi

grundpillen i diagnosen er påvisning af HIV-specifikt antistof. IgG Udvikler 4-6 uger efter eksponering og forbliver detekterbar for livet. Da alle individer bliver kronisk inficeret, indikerer tilstedeværelsen af HIV-specifikt antistof infektion.
der er to situationer, hvor yderligere test kan være nødvendige for at bekræfte en diagnose:
(a) tidlig infektion – perioden efter eksponering, før antistof bliver detekterbart (undertiden betegnet “vindue” – perioden).,
(b) spædbørn af HIV-positive mødre: alle har passivt erhvervet HIV-specifikt antistof, men kun 10-40% er inficeret. Dette antistof kan tage 12 til 18 måneder at forsvinde.

i disse tilfælde er en mere direkte måde at demonstrere tilstedeværelsen af HIV på, nemlig påvisning af selve viruset:

direkte påvisning af virus

1. Viral P24 antigen i serum-dette er en nyttig markør for tidlig infektion. Det forekommer i blodet 3-5 uger efter eksponering og bliver påviselig cirka 6 dage før antistof (i den såkaldte vinduesperiode.,) Når antistof vises, fjernes P24-antigenet normalt.
bloddonorer, kildepatienter med nålepindskader og organdonorer screenes rutinemæssigt for både P24-Antigen såvel som HIV-antistof. I disse dage bruger mange laboratorier (inklusive vores egne) en kombination af HIV-antistof/antigen-test som den primære HIV-screeningstest.

2. Påvisning af viralt genom (proviralt DNA eller viralt RNA) ved PCR: dette er en meget følsom indikator for infektion. PCR bliver positiv omkring 2 uger efter infektion og forbliver positiv i løbet af infektionen., Dette er den valgte test til bekræftelse af infektion hos spædbørn af HIV-positive mødre

3. Kultur af virus fra perifere blodmononukleære celler (Pbmc ‘ er). Dette er vanskeligt og ikke rutinemæssigt gjort.

Markører af sygdommens progression:
Disse giver et indtryk af den fase af infektion, og de er også nyttige til overvågning svar til antiviral medicin:
CD4-tælling, totale lymfocyttal
plasma viral RNA-niveauer

Drug terapi og profylakse

Der er ingen kur mod HIV., Imidlertid er der udviklet en række anti-HIV-lægemidler i de senere år, der forstyrrer specifikke trin i virusreplikationscyklussen. Brugt i kombination stopper de viral replikation og kan forlænge livet for inficerede individer. Et regime med mindst tre lægemidler (HAART) skal gives samtidigt for at undertrykke HIV-replikation. Dette skyldes, at lægemiddelresistens udvikler sig meget hurtigt, hvis de bruges alene. Desværre skal disse stoffer tages for livet for at opretholde viral undertrykkelse. De har også toksiske bivirkninger, og respons på terapi skal overvåges nøje., Tre klasser af antiretrovirale lægemidler anvendes i Sydafrikanske behandlingsprogrammer for den offentlige sektor:
nukleosid og nukleotid revers transkriptasehæmmere
Non nukleosid revers transkriptasehæmmere
proteasehæmmere

se foredrag om antiretroviral behandling for flere detaljer.,

Profylakse

Korte kurser af anti-retroviral medicin har været brugt effektivt til at forebygge HIV-infektion efter eksponering:
Spædbørn af HIV-positive mødre: Forskellige kombinationer af Antiretrovirale lægemidler givet til mor og baby peri-partum, har vist sig at reducere risikoen for smitte til barnet.
nål-stick skader: forekomsten af transmission er 0,3%; dette kan reduceres med 80%, hvis A .t administreres til den eksponerede person inden for 2 timer efter eksponering. Kombinationer af 3 forskellige lægemidler givet i 28 dage bruges rutinemæssigt i Sydafrika for at forhindre disse transmissioner.,
voldtægt – anti-retrovirale midler skal gives til offer i 28 dage. Der er ikke foretaget humane undersøgelser for at bevise deres effektivitet; men de har vist sig at være effektive i dyremodeller.

vaccineudsigter

udviklingen af en effektiv vaccine mod HIV er sandsynligvis stadig nogle år væk. Vanskeligheden er, at traditionelle tilgange ikke virker. Dette skyldes, at tilstedeværelsen af HIV-specifikt antistof i blodet ikke forhindrer infektion., Der er forskellige grunde til dette:

1. Der er omfattende variabilitet af konvolutantigenerne i de mange subtyper af HIV, der er fremherskende over hele verden.
2. specifikt antistof kan faktisk øge infektionen, fordi antistofbelagt virus kan binde til Fc-receptorer på overfladen af modtagelige celler.
3. kuvert glycoprotein gp120 er stærkt glycosyleret, og dette maskerer proteinet, så antistoffer ikke kan binde til det.
4. 4. Kritiske epitoper på gp120 er skjult og udsættes kun, når proteinet ændrer form på fusionstidspunktet med cellen.,

ikke desto mindre fortsætter forskningen med at identificere nye måder at præsentere HIV-antigener på immunsystemet. For at beskytte et individ mod HIV menes det, at en vaccine skulle generere en potent specifik cellemedieret immunrespons på stedet for indtræden af virus i kroppen, nemlig på slimhindeoverfladerne.